2018腫瘤新藥獲批上市全景

根據(jù)不完全統(tǒng)計，2018年，共16個腫瘤新藥在美國、中國、日本獲批。涉及的靶點包括PD-1、MEK、HER、VEGFR、FGFR、PI3K、PARP、SMO、FLT3、CD22、IDH1、SMO等。在企業(yè)方面，老牌外資巨頭的實力依然不容小覷，輝瑞共有4個新藥獲批；阿斯利康、諾華、強生、賽諾菲各有一個腫瘤新藥獲批；而中國藥企的腫瘤新藥研發(fā)能力也越來越強大，恒瑞醫(yī)藥的吡咯替尼、和記黃埔的呋喹替尼及正大天晴的安羅替尼相繼獲批。

Larotrectinib

2018年11月26日，F(xiàn)DA批準由Bayer（拜耳）和Loxo Oncology共同研發(fā)的泛癌種靶向藥Larotrectinib上市，用于治療無已知耐藥突變的，廣泛轉(zhuǎn)移或局部手術治療效果不好的，現(xiàn)有治療方案進展或無可替代治療方案的，NTRK基因融合的成人和兒童實體瘤患者。

Larotrectinib是美國FDA首個批準的“與腫瘤類型無關”的抗腫瘤化學藥物。在治療TRK基因融合患者的臨床實驗中，Larotrectinib的總體緩解率（ORR）為75%（N=55）（95%：61，85%），其中22%的患者可以達到完全緩解（CR）。

不過，在安全數(shù)據(jù)庫中，拜耳方面也坦誠，包括有NTRK基因融合和沒有NTRK基因融合的患者，報告在大于或等于10%的患者中的大多數(shù)不良事件（小稱AE）是1或2級。超過20%的患者的AE分級包括ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）升高（45%）、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）升高（45%）、貧血（42%）、疲勞（37%）、惡心（29%）、頭暈（28%）、咳嗽（26%）、嘔吐（26%）、便秘（23%）和腹瀉（22%）。

Glasdegib

2018年11月21日，F(xiàn)DA批準由輝瑞公司研發(fā)的Glasdegib上市，用于治療新診斷的年齡≥75歲或者由于存在共病而不能接受高強度化療的急性髓性白血�。ˋML）患者。

Glasdegib是一種新型口服Smoothened蛋白（SMO）抑制劑，聯(lián)合低劑量阿糖胞苷（LDAC)用于治療AML。

一項涉及111名新診斷AML患者的臨床試驗，患者隨機分配接受glasdegib聯(lián)合LDAC或單獨LDAC治療。結(jié)果顯示，接受glasdegib聯(lián)合LDAC治療的患者的中位總生存期為8.3個月，而接受單獨LDAC治療的患者的中位總生存期為4.3個月，兩組患者的總體生存期相差4個月，統(tǒng)計學意義顯著。

FDA報告的Glasdegib的常見不良反應包括貧血，疲勞，出血，發(fā)熱性中性粒細胞減少，肌肉疼痛，惡心，水腫，血小板減少，呼吸困難，食欲下降，消化不良，粘膜炎，便秘和皮疹等。

Talazoparib

2018年10月16日，F(xiàn)DA批準輝瑞公司的Talazoparib上市，用于治療BRCA突變/HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，成為FDA批準的第四個PARP抑制劑。

Talazoparib獲批，是基于III期臨床研究EMBRACA（NCT01945775）的數(shù)據(jù)。該研究在431例gBRCAm、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展，評估了Talazoparib相對于醫(yī)生選擇的標準單藥化療方案（初始化療[PCT]：卡培他濱，艾日布林，吉西他濱或長春瑞濱）的療效和安全性。

研究中，Talazoparib治療組發(fā)生率≥10%的3級及以上不良反應包括貧血（35%）、中性粒細胞減少癥（17%）、血小板減少癥（17%）。

Cemiplimab

2018年9月28日，F(xiàn)DA批準賽諾菲的Cemiplimab上市，用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）或不能接受治愈性手術或放療的局部晚期CSCC患者。這是FDA批準的第一款針對晚期CSCC的療法。

Cemiplimab的獲批是基于一項開放標簽的、多中心的、非隨機的臨床二期試驗（EMPOWER-CSCC-1、NCT02760498）以及一項開放標簽的，非隨機的臨床一期擴展隊列試驗（NCT02383212）。試驗中，共有108名患者（75名患有轉(zhuǎn)移性疾病，33名患有局部晚期疾病）。結(jié)果顯示，使用Cemiplimab治療的所有患者中有47％的患者腫瘤縮小或消失。

Cemiplimab的常見副作用包括疲勞、皮疹和腹瀉。與其他免疫療法一樣，該藥物可引起嚴重或危及生命的反應，包括免疫介導的不良反應風險，以及包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎和內(nèi)分泌病以及皮膚病和腎臟問題。

Dacomitinib

2018年9月27日，F(xiàn)DA批準輝瑞的Dacomitinib上市，用于治療攜帶EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

Dacomitinib獲批是基于一項名為ARCHER1050的隨機的、多中心的、國際性的、開放標簽的臨床三期試驗的結(jié)果�？傆�452名患者被隨機分為兩組，接受Dacomitinib或者活性對照的治療。研究數(shù)據(jù)顯示，采用雙盲獨立中央審查（BICR），與gefitinib治療組相比，Dacomitinib治療組無進展生存期（PFS）實現(xiàn)了統(tǒng)計學顯著和臨床意義的延長（14.7個月 vs 9.2個月）、死亡或疾病進展風險顯著降低了41%（HR=0.59[95%CI=0.47-0.74]，p＜0.0001），達到了研究的主要終點。

Dacomitinib治療中最常見的不良反應為：腹瀉（87%）、指甲變化（62%）、皮疹或痤瘡性皮炎（49%）、口腔潰瘍（44%）。最常見的3級不良事件為：皮疹（14%）、腹瀉（8%），4級不良事件發(fā)生率為2%，發(fā)生2例5級事件（1例為5級腹瀉，1例為5級肝�。�。

Duvelisib

2018年9月24日，F(xiàn)DA批準武田的Duvelisib上市，用于治療至少兩次既往治療后復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血�。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）和至少兩次既往治療后復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）。

在一項名為DUO的3期臨床試驗中，該試驗招募了患有復發(fā)性或難治性慢性淋巴性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的患者，并使用Duvelisib進行單藥治療。研究表明，與使用ofatumumab的對照組相比，接受Duvelisib治療的患者，其無進展生存期（PFS）有著統(tǒng)計意義上的顯著延長（治療組中位PFS：13.3個月，對照組中位PFS：9.9個月；HR=0.52；p<0.0001），患者疾病出現(xiàn)進展或死亡的風險降低了48%。

在另一項名為DYNAMO的2期臨床試驗里，研究人員們也分析了Duvelisib對于惰性非霍奇金淋巴瘤的治療效果。在該研究中，接受治療的患者均對rituximab以及化療/放射性免疫療法產(chǎn)生了雙重耐藥。在這些缺乏治療選擇的患者中，Duvelisib達到了46%（p<0.0001）的客觀緩解率（ORR），達到了主要臨床終點。而在雙重耐藥的濾泡性淋巴瘤患者亞群里，Duvelisib的ORR也達到了41%。

Gilteritinib fumarate

Gilteritinib是由安斯泰來研發(fā)的一種FLT3/AXL抑制劑，于2018年9月21日獲日本PMDA批準上市，后于2018年11月28日獲美國FDA批準上市，用于治療FLT3突變陽性的復發(fā)或難治性急性髓細胞白血病。

Gilteritinib獲批是基于一項入組138名患者的臨床三期試驗（NCT02421939）的中期結(jié)果的CR/CRh2分析。該研究在比較Gilteritinib與挽救性化療作為有FLT3突變并已復發(fā)的或難治性成人AML患者一線治療療法的療效。結(jié)果顯示：21%接受治療的患者達到完全緩解或者完全緩解加血液學部分恢復。在接受Xospata治療前，106名患者需要接受輸入血紅細胞或者血小板，接受治療后，這些患者中31%至少56天內(nèi)不再需要輸血。

Lorlatinib

Lorlatinib是輝瑞研發(fā)的一種靶向ALK/ROS1的雙靶點抑制劑，于2018年9月21日獲日本PMDA批準上市，后于2018年11月2日獲FDA批準上市，用于治療ALK融合基因陽性無法切除的復發(fā)性非小細胞肺癌。

Lorlatinib的批準是基于一項Ⅱ期臨床試驗，該試驗招募了227名ALK和47名ROS1陽性的非小細胞肺癌患者。結(jié)果顯示，對于30位初治的ALK陽性患者來說，一線直接使用Lorlatinib治療：27位患者腫瘤明顯縮小，有效率90%；2位患者腫瘤穩(wěn)定不進展，疾病控制率97%；只有一位患者無效。

對于59位使用過克唑替尼或者克唑替尼+化療的患者來說，Lorlatinib作為二線或者三線藥物使用，有效率依然高達69%。對于使用過2-3種ALK抑制劑外加化療的患者，Lorlatinib作為三線甚至五線藥物使用，有效率依然有39%。

Lorlatinib最常見的治療相關不良事件為高膽固醇血癥（69%）和外周性水腫（37%）。最常見的治療相關的3級以上不良事件為高膽固醇血癥（11%）。未見患者因為治療相關不良事件而終止治療。

Moxetumomab  pasudotox

2018年9月13日，F(xiàn)DA批準阿斯利康研發(fā)的Moxetumomab上市，用于治療毛細胞白血�。℉CL）。

Moxetumomab獲批是基于一項單臂的開放性的臨床三期試驗，該試驗對80名至少兩次接受過HCL治療的患者進行了全身治療。試驗的主要終點是持久的完全反應，試驗中30％的患者達到持久CR，總體反應率（對治療有部分或完全反應的患者數(shù)）為75％。血液學緩解率為80%。

Fruquintinib

2018年9月4日，和記黃埔和禮來的Fruquintinib 獲得NMPA（原CFDA）批準上市，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

獲批是基于一項FRESCO研究，該研究納入二線或以上標準化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，以2：1隨機入組，最終試驗組和對照組分別有278例、138例患者。該研究達到主要終點和所有次要終點，呋喹替尼組患者數(shù)據(jù)均顯著優(yōu)于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計學意義，主要研究終點mOS為9.30 vs 6.57個月，P<0.001，次要終點PFS為3.71 vs 1.84個月，P<0.001，ORR為4.7% vs 0，P=0.012,DCR為62.2％ vs 12.3％，P<0.001，且前者死亡風險降低35％(HR為0.65)。

Pyrotinib Maleate

2018年8月12日，NMPA（原CFDA）有條件批準恒瑞醫(yī)藥公司的Pyrotinib Maleate（吡咯替尼）上市，該藥經(jīng)核準的適應癥為：聯(lián)合卡培他濱，適用于治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

吡咯替尼申報上市所依據(jù)的Ⅱ期臨床針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療，效果顯著優(yōu)于拉帕替尼。在針對經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗、且復發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過二線的乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他濱（吡咯替尼組）的客觀緩解率為78.5%，拉帕替尼+卡培他濱（拉帕替尼組）的客觀緩解率為57.1%，吡咯替尼組與拉帕替尼組相比，客觀緩解率提升了約21個pp；吡咯替尼組中位無進展生存期（mPFS）18.1個月，拉帕替尼組7.0個月。

吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見（≥20%）的不良反應包括胃腸道反應（腹瀉、嘔吐、惡心、口腔黏膜炎）、皮膚反應（手足綜合征）、代謝及營養(yǎng)類疾�。ㄊ秤�下降、低鉀血癥）、肝膽系統(tǒng)疾病（血膽紅素升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT]升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]升高）、全身反應（乏力）、血液系統(tǒng)疾�。ㄑ�紅蛋白降低、白細胞計數(shù)降低、嗜中性粒細胞計數(shù)降低）。發(fā)生率>2%的3級及以上不良反應包括手足綜合征、腹瀉、白細胞降低、中性粒細胞降低、血紅蛋白降低、嘔吐、皮疹、高甘油三酯血癥和AST升高。導致中斷或停止吡咯替尼治療的不良反應包括腹瀉、嘔吐、ALT升高和皮疹。

Ivosidenib

2018年7月20日，F(xiàn)DA批準Agios Pharmaceuticals公司的Ivosidenib上市，用于治療患有復發(fā)性或難治性急性骨髓性白血�。≧/R AML）的成人患者。

此次FDA的批準是基于一項開放標簽、單臂、多中心、劑量遞增和擴增試驗AG120-C-001的臨床數(shù)據(jù)。試驗納入了174名患者，以每日500毫克TIBSOVO的起始劑量口服給藥，直至疾病進展、發(fā)生不可接受的毒性或需要進行造血干細胞移植。研究的主要終點是聯(lián)合的完全緩解（CR）和有部分血液學改善的完全緩解（Crh）率。結(jié)果顯示，在平均隨訪8.3個月時，32.8%的患者經(jīng)歷CR或平均持續(xù)8.2個月的Crh。研究起始階段，在110名AML而需要血液或血小板輸注的患者中，至少有37%的患者在經(jīng)由Tibsovo治療后56天不需要RBC和血小板輸注。

Ivosidenib常見的不良反應包括：疲勞、白細胞升高、關節(jié)痛、腹瀉、呼吸急促，手臂或腿部腫脹、惡心、口腔或咽喉疼痛，心律不齊（QT延長），皮疹，發(fā)燒，咳嗽和便秘。

Binimetinib

2018年6月27日，F(xiàn)DA批準Array Biopharma公司的Binimetinib上市，聯(lián)合Encorafenib用于BRAF V600E/不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

該組合方案的獲批，是基于III期臨床研究COLUMBUS的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，與羅氏的晚期黑色素瘤特效藥Zelboraf（Vemurafenib，威羅菲尼）相比，Binimetinib+Encorafenib組合方案無進展生存期延長了一倍（中位PFS：14.9個月 Vs 7.3個月，HR=0.54，95%CI:0.41-0.71，P＜0.0001）。該研究中，Binimetinib+Encorafenib方案組僅有5%的患者因不良反應停止治療。

Binimetinib最常見的不良反應（≥25％）與Encorafenib聯(lián)合使用，包括疲勞，惡心，腹瀉，嘔吐和腹痛。

Encorafenib

2018年6月27日，F(xiàn)DA批準諾華、皮爾法伯和Array Biopharma公司的Encorafenib上市，聯(lián)合Binimetinib用于BRAF V600E/不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

Encorafenib最常見的不良反應（≥25％）與Binimetinib聯(lián)合使用，包括疲勞，惡心，腹瀉，嘔吐和腹痛。

Anlotinib Hydrochloride

2018年5月8日，NMPA（原CFDA）批準正大天晴公司的Anlotinib Hydrochloride（鹽酸安羅替尼）上市，適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的治療。

鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心Ⅱ期臨床研究顯示，中位無進展生存期（PFS）是4.83個月，大于安慰劑組的1.23個月，具有統(tǒng)計學差異（p<0.001），疾病控制率（DCR）達到83.3%，客觀緩解率（ORR）為10.00%，且安全耐受性良好�；�于以上數(shù)據(jù)，隨后開展了Ⅲ期臨床研究，其結(jié)果已在2017 ASCO公布，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，安羅替尼組患者的OS 顯著延長（9.63月 vs. 6.30月，p=0.0018）。同時，PFS也顯著延長達3.97個月（5.37月vs 1.40月，p<0.0001）。與安慰劑對比，安羅替尼治療的ORR 和DCR 也均得到了顯著提高，ORR分別為9.18% vs 0.7%，p<0.0001；DCR分別為80.95% vs 37.06%，p<0.0001。

鹽酸安羅替尼最常見不良反應（≥20%）為高血壓，乏力，手足皮膚反應，胃腸道反應，肝功能異常，甲狀腺功能異常，高血脂和蛋白尿等。

Apalutamide

2018年2月14日，F(xiàn)DA批準強生公司的Apalutamide上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性（前列腺癌細胞未擴散）去勢抵抗（激素治療后疾病仍進展）的前列腺癌。是第一個獲FDA批準用于非轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌的治療藥物。

Apalutamide的安全性及療效在涉及1207例非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的隨機研究中得到證實�；颊唠S機給予Apalutamide或安慰劑，并接受內(nèi)分泌治療，包括接受促性腺激素釋放激素（Gnrh）類似物，或者手術去勢（切除雙側(cè)睪丸）以降低體內(nèi)雄激素水平。結(jié)果顯示，Apalutamide治療組無轉(zhuǎn)移生存期相比安慰劑組顯著延長（40.5 Vs 16.2個月）超過了兩年。

Apalutamide的常見不良反應包括疲勞、高血壓、皮疹、腹瀉、惡心、體重減輕、關節(jié)痛、潮熱、食欲不振、骨折、外周性水腫。