子宮肌瘤的病因

　　中醫(yī)認為，子宮肌瘤因七情內(nèi)傷、臟腑功能失調(diào)、氣滯血瘀而成。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：子宮肌瘤的病因是肌瘤組織中的雌激素受體量較正常子宮肌組織多。提示子宮肌瘤的發(fā)生與長期的雌激素含量過高導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)。同時激素代謝受高級神經(jīng)中樞調(diào)控，故神經(jīng)中樞活動對促進本病也可能起很重要的作用。另外，細胞遺傳學(xué)研究顯示，部分肌瘤存在細胞遺傳學(xué)的異常。

　　(一)發(fā)病原因

　　1.子宮肌瘤的組織發(fā)生

　　子宮肌瘤的組織起源目前意見尚未一致，有人認為是子宮肌瘤的原因是由未成熟的子宮壁平滑肌細胞增生所產(chǎn)生，也有學(xué)者認為是發(fā)生于子宮血管壁的平滑肌組織。早在20世紀70 年代初，Townsend通過X連鎖的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD)的同工酶分析發(fā)現(xiàn)從同一子宮而來的隨機分布的不同肌瘤的平滑肌細胞都具有完全相同的G6PD電泳類型，這提示這些腫瘤起源于一個單個的肌瘤平滑肌細胞，即每一個子宮肌瘤都是以單細胞起源的。隨后的研究(Mashal RD，1994)是在X染色體上，在雄激素受體基因中，包含三脫氧核苷酸重復(fù)的克隆試驗，這個基因座比G6PD同工酶基因座具有高度多態(tài)性，這種單克隆試驗與多數(shù)肌瘤是單一起源的結(jié)果是一致的，故認為子宮肌瘤是衍生于單個肌瘤平滑肌細胞的單克隆腫瘤。子宮肌瘤的病因可能是由于在子宮肌層內(nèi)多灶性潛伏的細胞所形成的多源性單克隆腫瘤。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)生長時期不長的微小子宮肌瘤不但富有含肌絲的成熟平滑肌細胞，而且也發(fā)現(xiàn)有似孕18～20周胎兒子宮中見到的未成熟平滑肌細胞，推測人類子宮肌瘤的發(fā)生可能是來自子宮內(nèi)未分化的間葉細胞，在某些病理條件下增生，分化為平滑肌細胞而形成子宮肌瘤的。

　　2.子宮肌瘤的遺傳學(xué)

　　早在20世紀90年代初Rein就指出體細胞突變是肌瘤形成中的起始事件，體細胞突變包括從點突變到染色體丟失和增多的多種染色體畸變，首先是單克隆起源的體細胞突變，并對突變肌細胞提供一種選擇性生長優(yōu)勢，其次是多種與肌瘤有關(guān)的染色體的重排。細胞遺傳學(xué)一致證實子宮肌瘤具有染色體的結(jié)構(gòu)異常，一般認為在子宮肌瘤組織培養(yǎng)中有53.9%～65.6%為正常核型，有34.4%～46.1%為非隨機的染色體異常核型。子宮肌瘤所涉及的畸變?nèi)旧�體常見者為 6，7，10，12，14，還有1，2，3，4，5，13，15，22和X，這些染色體或為單一改變或與其他染色體一起改變。常見的畸變區(qū)域為 7q21-22;12q14-15;14q21-24和6p21。最常見的染色體畸變類型為t(12;14)(q14- q15;q23-24);Tri(12);t(6;10)(p21;q);del(7)(q22q32);del(3)(q)，此外還有 del(X);rea(X) (p11-p22);r(1);t(5;12);INV (5;12) INS(3)。子宮肌瘤發(fā)現(xiàn)的多種不同類型的染色體重排中，常見的包括易位(t);三體(Tri)和缺失(del)，子宮肌瘤的起因是易位能阻斷基因序列或引起融合基因的形成，可能完全取消蛋白的功能或者轉(zhuǎn)化成功能新穎的嵌合體蛋白。三體多通過增加基因量來增加基因表達，而染色體丟失通常引起基因功能的丟失。存在于子宮肌瘤中不同類型的染色體異�？赡茴A(yù)示著腫瘤生長和發(fā)展的異質(zhì)的遺傳學(xué)途徑(Gross KL and Morton CC，2001)。

　　子宮肌瘤中最常見的染色體易位t(12;14)(q14-15;q23-24)，在有核型重排的肌瘤中約占20%，12號染色體長臂14-15區(qū) (12q14-15)包含著腫瘤形成的關(guān)鍵基因，通過對子宮肌瘤易位研究發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤存在高速泳動族蛋白(High-mobility Group protein，HMG)基因家族中成員HMGI-C，它定位于12q13-15，動物實驗證實HMGI-C是一個涉及間質(zhì)組織細胞增殖和分化的DNA- 結(jié)合蛋白，它在哺乳動物生長和發(fā)育中起著重要作用，子宮肌瘤的病因是在子宮肌瘤細胞中HMGI-C頻繁重排提示這些基因直接包含在這些肌瘤的畸變生長調(diào)控中，一系列間質(zhì)腫瘤的熒光原位雜交確認HMIGI-C在涉及12號染色體易位中是一個關(guān)鍵性基因。分子學(xué)研究也證實在子宮肌瘤中有HMGIC表達，而在相鄰的正常平滑肌組織中則無表達。

　　一個與HMGIC相關(guān)的高速泳動族蛋白-HMGIY定位于6號染色體短臂上，在具有6p21重排的肌瘤中發(fā)揮著作用，熒光原位雜交研究確認HMGIY包含在這些重排中，并在帶有6p21重排的肌瘤中發(fā)現(xiàn)有HMGIY的表達(Williams AJ，1997)。

　　HMGIC和HMGIY均從屬于不均質(zhì)的高速泳動族蛋白家族，它們直接調(diào)節(jié)各種不同的DNA決定族的活性，HMG蛋白分擔不同的化學(xué)的和電泳的性能，它們的表達類型不同故反映在調(diào)節(jié)和功能上也有區(qū)別，子宮肌瘤的病因是在子宮肌瘤中12號染色體易位的研究顯示HMGIC功能失調(diào)的各種各樣的發(fā)病機制包括融合的 mRNAs，HMGIC的縮短和HMGIC調(diào)節(jié)序列的瓦解等(Gross KIJ and Morton OC，2001)。

　　帶有 t(12;14)的子宮肌瘤中，14號染色體有一定意義，雌激素受體β基因(Estrogen receptor gene，ESR2)定位于14號染色體長臂(14q22-24)。由于子宮肌瘤的生長是對雌激素的應(yīng)答，故雌激素受體β基因是引人關(guān)注的，ESR2與 t(12;14)斷裂點位置的靠近，在構(gòu)成肌瘤發(fā)病機制和病理學(xué)基礎(chǔ)的分子學(xué)機制中可能有一定意義(Enmark E，1997)。7號染色體丟失del(7)(q22q32)存在于大約17%核型異常的子宮肌瘤中(Ish-wad CS，1995)，但也有報道del(7)發(fā)生率為35.6%，在子宮肌瘤中這種丟失比任何其他實體瘤中更常見，del(7)(q)肌瘤通常是具有正常 46XX細胞的嵌合體，其基因最終定位于7號染色體長臂22區(qū)(7q22)，由于該區(qū)含有高密度的基因，從而使肌瘤基因的識別工作復(fù)雜化。

　　在肌瘤中其他細胞遺傳學(xué)異常包括rea(X;13)、rea(10;13)、Tri(12)，涉及X染色體畸變包括del(X)、t(X，5)、 t(X，12)、INV(X，5)、INV(X，12)，其中X染色體短臂11-短臂22(Xpll-p22)優(yōu)先受累。1號染色體重排主要表現(xiàn)為環(huán)狀染色體形成。3號染色體以多種不同形式重排包括INS、del(q;p)、t(3;7)，其重排或單一發(fā)生或在其他染色體上與重排相伴隨(Gross K1 and Morton，2001)。

　　在染色體異常的子宮肌瘤中，許多都是帶有染色體正常細胞的嵌合體，子宮肌瘤的原因是這些異常核型與正常46XX相連，這種嵌合體核型能準確反映體內(nèi)這些腫瘤的遺傳學(xué)狀況，這與大部分肌瘤是染色體正常的觀點均提示肌瘤中細胞遺傳學(xué)畸變是腫瘤形成過程中的重要改變 (Morton CC，1998)。

　　子宮肌瘤的腫瘤基因型與臨床表現(xiàn)型之間的研究表明核型重排的存在與肌瘤大小以及解剖定位相關(guān)聯(lián)，Rein等(1998)對92例患者的114個肌瘤標本進行染色體核型與肌瘤大小相關(guān)性分析指出，在總體肌瘤標本中，73個(64%)核型正常，20 個(18%)核型異常但無嵌合體，21個(18%)為嵌合體核型。核型異常無嵌合體者比核型正常者肌瘤平均直徑明顯增大 (10.2±5.9cm∶5.9±4.2cm)，核型異常無嵌合體者中，肌瘤直徑>6.5cm者比<6.5cm者有明顯高的核型異常比率 (75%比34%)，同時指出具有7號染色體丟失的肌瘤del(7)平均比具有12號染色體重排的肌瘤小(5.0cm∶8.5cm)，但與核型正常的肌瘤大小相同。Brosens I等(1998)發(fā)現(xiàn)黏膜下肌瘤的重排率(12%)比漿膜下肌瘤(29%)和壁間肌瘤(35%)要少，這提示黏膜下肌瘤由于它們有比較低的染色體重排率而臨床表型較小。

　　染色體畸變與組織學(xué)相比，染色體異常病例中全部組織學(xué)均顯示為良性腫瘤，同為良性腫瘤但染色體卻表現(xiàn)了一定程度的異質(zhì)性，子宮肌瘤的原因是具有特殊組織學(xué)類型的子宮肌瘤發(fā)現(xiàn)有80%核型異常，而組織學(xué)典型病例染色體核型異常者相對較少。細胞遺傳學(xué)的多相性提示在子宮肌瘤發(fā)生中可能涉及許多不同的體細胞突變，而在個體肌瘤中單一的體細胞突變可能是個體肌瘤對不同生長促進因素的不同反應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)。