子宮內(nèi)膜異位癥的臨床試驗(yàn)反思

　　半個世紀(jì)以來，PubMed收錄的、關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）的論文數(shù)目呈指數(shù)增長（圖1）(1)。作為一個研究疾病的科學(xué)領(lǐng)域，內(nèi)異癥研究，包括內(nèi)異癥基礎(chǔ)研究，其終極目的是開發(fā)出更好的診斷和治療的方法和藥物，治療乃至治愈或預(yù)防內(nèi)異癥。所以，內(nèi)異癥研究成功與否的一個重要標(biāo)志就是是否開發(fā)出新的，療效更好的藥物。而連接基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的一個重要橋梁是評價治療藥物/方法的臨床試驗(yàn)。一個成功的臨床試驗(yàn)，其發(fā)表的結(jié)果被認(rèn)為是I類證據(jù)，也是提供給藥監(jiān)機(jī)構(gòu)用于取得銷售許可的證明材料。本文對臨床試驗(yàn)透明化進(jìn)程中一些里程碑式的事件作簡要敘述，展示內(nèi)異癥臨床試驗(yàn)在國內(nèi)外的現(xiàn)狀，并反思中國婦產(chǎn)科學(xué)界所面臨的、在內(nèi)異癥臨床試驗(yàn)方面的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

　　圖1。PubMed收錄的關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的文章數(shù)目（1960年至2013年）。每年發(fā)表的文章數(shù)目在PubMed中用關(guān)鍵詞“endometriosis”進(jìn)行檢索得到。紅色斷續(xù)曲線為回歸曲線log(n)=-93.3+0.0498*year,R2=0.958,p=2.2x10-16。
　　
　　臨床試驗(yàn)的公開和透明
　　
　　在過去的20年中，作為醫(yī)學(xué)進(jìn)步的重要基石，臨床試驗(yàn)其設(shè)計(jì)、實(shí)施及至報(bào)告發(fā)生了巨大的改觀。以前的臨床試驗(yàn)，尤其是歐美制藥大公司資助的臨床試驗(yàn)，其實(shí)施基本上是在幕后操作的。這種幕后操作，帶來了許多問題。其一，臨床試驗(yàn)所遇到的不良藥物反應(yīng)常常被故意地隱瞞或者淡化，而所評價新藥物的療效卻被人為地放大。這種行為，可以為資助臨床試驗(yàn)的制藥公司帶來巨大的利益，但是卻埋下了巨大的安全隱患，事實(shí)上也為眾多患者造成了本可避免的傷害。最著名的例子是Vioxx（萬絡(luò)，即羅非昔布）。而諸如此類的例子幾乎是俯拾即是。如葛蘭素史克（GSK）治療糖尿病藥物文迪雅與心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)；GSK的抗抑郁藥帕羅西汀及自殺風(fēng)險(xiǎn)等。就在今年4月，美國一陪審團(tuán)判罰武田制藥(Takeda)支付60億美元賠償金，為其隱瞞Actos(艾可拓，吡格列酮)引發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的行為買單。禮來(EliLilly)作為艾可拓的聯(lián)合運(yùn)營方，則被要求支付30億美元懲罰性賠償。其二，盡管不少化合物在基礎(chǔ)研究及動物實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果令人振奮，但在許多臨床試驗(yàn)由于療效、副作用或兩者兼有的問題而終止。然而，由于信息不公開，其他公司可能又會資助類似的臨床試驗(yàn)。如此，后面收錄的患者無疑會面臨本可避免的風(fēng)險(xiǎn)。
　　
　　臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行的試驗(yàn)。盡管試驗(yàn)的資助者聲稱試驗(yàn)的透明化會暴露他們的商業(yè)機(jī)密，使得其競爭對手具有之前所不具有的有利地位，他們卻無視這樣的事實(shí)：臨床試驗(yàn)透明化的目的就是要使臨床試驗(yàn)的結(jié)果不管好壞都公之于眾，使公眾知道所試藥物／方法的好（療效）壞（副作用）。而且這些反對透明化的言論顯然將其商業(yè)利益置于那些無數(shù)勇敢無私的臨床試驗(yàn)參與者的利益之上。誠然，這些參與者是想得到最好的治療，但是他們中的大多數(shù)也清楚知道，參與任何臨床試驗(yàn)，尤其是有安慰劑作為對照組的臨床試驗(yàn)，并不一定會得到最好的治療。他們?nèi)匀涣x無反顧地參與是基于這樣的信念：盡管參與臨床試驗(yàn)具有一定風(fēng)險(xiǎn)，但是，通過參與，他們可以幫助研究者找到更好地治療內(nèi)異癥的藥物和方法。所以，除了知情權(quán)，他們還有權(quán)利知道：由于他們的無私奉獻(xiàn)所得到的信息是否會成為公眾的知識，從而作為今后診療決策的依據(jù)。他們也有權(quán)利知道他們所接受的治療方案是否依據(jù)了循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，而不是根據(jù)論文的作者決定是否發(fā)表或選取的內(nèi)容，論文審稿者的口味，或期刊編輯的決定接受或拒絕從而發(fā)表的臨床試驗(yàn)的結(jié)果(2)。
　　
　　針對臨床試驗(yàn)的一些亂象，美國國會在1997年就通過了《美國食品及藥物管理局(FDA)現(xiàn)代化法案》。法案的第133條明確提出臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)當(dāng)透明。兩年后，一個基于互聯(lián)網(wǎng)的、在線的臨床試驗(yàn)注冊數(shù)據(jù)庫ClinicalTrials.gov誕生。2004年9月，國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors,ICMJE）宣布：如果臨床試驗(yàn)未能在2005年9月13號之前在ClinicalTrials.gov或類似的臨床試驗(yàn)注冊數(shù)據(jù)庫進(jìn)行注冊，則其成員期刊將不發(fā)表有關(guān)該臨床試驗(yàn)的文章。這個決定，導(dǎo)致了眾多臨床試驗(yàn)---尤其是制藥公司資助的臨床試驗(yàn)—在ClinicalTrials.gov注冊。
　　
　　回應(yīng)日益高漲的要求臨床試驗(yàn)透明化的呼聲，世界衛(wèi)生組織（WHO）在2007年5月也推出自己的在線臨床試驗(yàn)注冊平臺（世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺，WorldHealthOrganizationInternationalClinicalTrialRegistrationPlatform，WHOICTRP）。歐盟、中國等國家和地區(qū)也隨后效仿跟進(jìn)。2007年9月27號，美國國會有通過了《美國食品及藥物管理局補(bǔ)充法案》，即公共法110-85。當(dāng)天，《美國食品及藥物管理局振興法案》由總統(tǒng)簽署成為法律。該法旨在改善FDA確保國家藥物及醫(yī)學(xué)設(shè)備安全性的能力�！睹绹�食品及藥物管理局振興法案》條款801明確要求擴(kuò)展ClinicalTrials.gov，使之成為第一個美國聯(lián)邦政府資助臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫。該條款還要求美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）在2008年9月之前擴(kuò)展ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫，使之包括諸如臨床試驗(yàn)參加者基本信息、基準(zhǔn)特征，主要及次要測量指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)方法，以及公開試驗(yàn)資助者與試驗(yàn)實(shí)施者之間有關(guān)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布的約定。之后，ClinicalTrials.gov包括了這些數(shù)據(jù)要素，使所注冊的臨床試驗(yàn)從設(shè)計(jì)到結(jié)果的基本信息囊括其中。此外，ClinicalTrials.gov還要求臨床試驗(yàn)結(jié)束12月內(nèi)或FDA批準(zhǔn)或裁決30天之內(nèi)，必須公布結(jié)果。