腫瘤免疫治療 特定人群出乎意料的療效

近一年來，腫瘤免疫療法毀譽(yù)參半，甚至被貼上監(jiān)管缺位、行業(yè)混亂的標(biāo)簽。但這可能只是真相的一部分。這一療法的其中一種，已被國內(nèi)外不少專家認(rèn)為是“最可能徹底治愈癌癥的治療方法”。

2007年，年僅35歲的高中教師張琳被確診為惡性黑色素瘤晚期，此后她“稀里糊涂地手術(shù)、放療、化療”，花費(fèi)了上百萬元，動了兩次手術(shù)，腫瘤還是不可遏制地轉(zhuǎn)移到肺部后，她選擇了前往美國“最后一搏”。

往返中美治病4年之后，國內(nèi)曾為她治療的醫(yī)生打來回訪電話，確認(rèn)她是否還活著。誰知，患癌10年后，她竟成為那批病友中的唯一幸存者。

一程又一程的戰(zhàn)役，最終幫助她的是腫瘤免疫藥物。這種治療并不直接攻擊癌細(xì)胞，而是借助患者自身的免疫系統(tǒng)來抗擊疾病。

公眾開始熟悉“腫瘤免疫療法”，始于最近一年，媒體聚焦于這一腫瘤治療領(lǐng)域，普遍認(rèn)為療效不明、監(jiān)管缺位、行業(yè)混亂。但這可能只是真相的一部分。

2017年4月8日，CSCO中國首屆腫瘤免疫治療高峰論壇期間，中國知名免疫學(xué)家、中國工程院院士曹雪濤解釋，腫瘤免疫治療是許多治療方法的總稱，有免疫檢查點(diǎn)（check point）療法、細(xì)胞因子療法、腫瘤疫苗和細(xì)胞治療（如針對血液腫瘤的CAR-T），有的基本無效，譬如魏則西使用的DC-CIK療法。

而張琳所接受的臨床試驗(yàn)，則是上述的免疫檢查點(diǎn)療法。在曹雪濤看來，這一療法對多種腫瘤已顯現(xiàn)出療效。

實(shí)際上，盡管外界輿論紛紛擾擾，但醫(yī)學(xué)對癌癥治療的認(rèn)識已徹底改變了。

“特定人群出乎意料的療效”

過去的5年，越來越多像張琳一樣的晚期癌癥病人嘗試了這類藥物，從罕見的皮膚癌開始，到惡性淋巴瘤，以及肺癌、腎癌和膀胱癌等，現(xiàn)在全球正在進(jìn)行的這類臨床試驗(yàn)多達(dá)1200種。

“腫瘤醫(yī)生張口不談免疫治療都不好意思說自己是腫瘤科醫(yī)生，制藥公司不做腫瘤免疫藥物都不好意思說自己是做藥的。”解放軍八一醫(yī)院副院長、全軍腫瘤中心主任兼國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任秦叔逵說。在上述腫瘤免疫治療高峰論壇上，曹雪濤看到人擠人的會場后感嘆道：“現(xiàn)在腫瘤免疫的會場越換越大，門口都站滿了人。”

濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院副院長、腫瘤免疫專家王寶成是當(dāng)天大會的主席，在他看來，腫瘤免疫如此受關(guān)注，是因?yàn)?ldquo;在特定人群中能發(fā)揮出乎意料的療效”。

在剛剛結(jié)束的2017年美國癌癥研究學(xué)會年會上，首次公布了腫瘤免疫藥物治療的5年生存率：非小細(xì)胞肺癌晚期患者從4%上升到了16%，整整增加了3倍。

“這是我們使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的第一份長期報告。腫瘤免疫治療出現(xiàn)以前，絕大多數(shù)晚期患者都在確診后一年內(nèi)去世了。”約翰·霍普金斯大學(xué)癌癥免疫治療研究所Julie Brahmer博士說。

人們對這一療法已經(jīng)進(jìn)行了上百年的探索，但真正有標(biāo)志意義的轉(zhuǎn)折，是近幾年多個腫瘤免疫藥物的成功研發(fā)上市。因此，2013年《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫療法評為十大突破性科學(xué)成就之首。

以往，治療癌癥的思路都在攻擊腫瘤和癌細(xì)胞上，從最開始的手術(shù)治療到1970年代的放化療，再到1990年代初的靶向治療。但很多晚期腫瘤不能切除，化療無效、放療也起不到多大作用，靶向藥也會耐藥。

“腫瘤免疫治療可以解決一些以往解決不了的問題，并在腫瘤的早、中、晚期都可以用。”王寶成說。最近一項(xiàng)國內(nèi)外學(xué)者聯(lián)合臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于晚期肺癌已經(jīng)耐藥的患者，在特定人群中，這一治療的有效性甚至可以達(dá)到90%以上。

打擊“免疫檢查點(diǎn)”

張琳用的藥物是“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”。這個聽起來有些拗口的名詞，是眾多免疫療法中目前最火，也最先有藥品上市的一種。

2015年10月，美國哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究中心的醫(yī)生問張琳，愿不愿意參加一項(xiàng)臨床試驗(yàn)？“試驗(yàn)效果很可能優(yōu)于現(xiàn)有的治療方案，而且藥品免費(fèi)”。

這是采用兩種最新的腫瘤免疫藥物Yervoy（ipilimumab）和Opdivo（nivolumab）的聯(lián)合治療，藥費(fèi)一年就高達(dá)15萬美元，但因?yàn)槭桥R床試驗(yàn)，患者無需支付。

在張琳看來，這次治療起到了神奇效果。起效的原因得從人體的免疫系統(tǒng)說起，在天生就肩負(fù)著殺死外界敵人和保護(hù)機(jī)體的作用的免疫細(xì)胞中，有一類專門負(fù)責(zé)殺傷癌細(xì)胞的被稱為T細(xì)胞。但免疫系統(tǒng)并非總是行之有效，如果把人體免疫系統(tǒng)想成一條公路的話，在這條四通八達(dá)的道路上，免疫檢查點(diǎn)就像是公路上的“稽查站”，“稽查警”會設(shè)卡攔截免疫細(xì)胞，有的使這些細(xì)胞停止增長，有的則會讓它們衰弱死亡。一旦免疫系統(tǒng)被破壞，腫瘤出現(xiàn)，癌細(xì)胞瘋長的同時也正是利用檢查點(diǎn)機(jī)制來關(guān)閉免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除作用。

此后，科學(xué)家開始發(fā)現(xiàn)，只要抑制免疫檢查點(diǎn)起作用就可以松開攔截，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)恢復(fù)原有的抗癌能力。全球腫瘤免疫治療的開拓者王常玉博士告訴南方周末記者，按照這一理論，如果能重新建立免疫監(jiān)視的系統(tǒng)，腫瘤就很難復(fù)發(fā)了，而放化療和靶向藥都是無法控制復(fù)發(fā)的。

作為最早參與研發(fā)腫瘤免疫藥物的科學(xué)家，王常玉2001年便在美國Medarex生物公司時，主持開發(fā)PD-1抑制劑，這一個產(chǎn)品后來成為了百時美施貴寶公司在2014年成功上市的全球首創(chuàng)藥物（Nivolumab），現(xiàn)已被認(rèn)為全球腫瘤治療領(lǐng)域近40年來令人矚目的新型抗癌藥物。這也出乎他的意料：“我們知道會有效，但不知道起效的病人療效會這么好。完全想不到。”

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為目前國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向，也是國內(nèi)外眾多企業(yè)競相角逐的市場。目前，國外已上市的PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4單克隆抗體五種新藥均屬于此類，覆蓋腫瘤類型多達(dá)十余種。

2011年，全球首個抗CTLA-4抑制劑Ipilimumab上市，王常玉也是主要研發(fā)者之一。包括上述的Nivolumab，這兩種藥物都在全球超過40個地區(qū)批準(zhǔn)，包括美國、日本和歐盟。但中國暫未上市。

“腫瘤免疫是一個大概念，有七大關(guān)鍵環(huán)節(jié)，每一個環(huán)節(jié)都蘊(yùn)含著藥物研發(fā)的機(jī)會。”曹雪濤指出。

意想不到的毒副作用

但這類藥物并不能對所有人起效。

“一旦起效，效果會非常好，并且能長期維持，但這部分人現(xiàn)在只有20%。”前賽諾菲亞太研發(fā)總裁、基石藥業(yè)CEO江寧軍博士說，免疫檢查點(diǎn)療法盡管對多種類型的腫瘤都有效，但對同一種癌癥，只有一些人奏效，而另一些人無效。這一直是困擾中外的難題，他們都在探索，如何精準(zhǔn)找到這部分能起效的病人。

一開始，都只能忐忑不安地試。王寶成記得，他們在臨床試驗(yàn)中，最初采用單一的免疫藥物對某些晚期癌癥患者盲治。

而藥物的毒性和副作用是每種新藥上市前最重要的評估，盡管相比以往的癌癥治療，腫瘤免疫的副作用要小得多，但突如其來的意外仍會令人措手不及。

王常玉回憶，在PD-1抑制劑首次人體試驗(yàn)時，盡管小心翼翼做好了重重預(yù)案，可突然出現(xiàn)了三例死亡案例，讓他們“懵了”。

“我們知道免疫藥物會引發(fā)肝炎、腸炎、關(guān)節(jié)炎等不良反應(yīng)，都嚴(yán)密監(jiān)測這些指標(biāo)，但當(dāng)時不知道也會引起肺炎。那三個人都是因此致死的。”王常玉想起來仍有遺憾，這也是導(dǎo)致之后的幾年，PD-1藥物進(jìn)展緩慢的一大原因。2010年，關(guān)于腫瘤免疫的第一篇重磅臨床研究成果才發(fā)表出來，王是作者之一。

張琳用藥后，也并非一帆風(fēng)順。有一次去美國復(fù)查時，在波士頓的大街上直挺挺地暈了過去，醒來后，胳臂抬不起來、走不了路，還有中風(fēng)跡象。

最難把握的是“有時會引起免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)和腫瘤快速進(jìn)展”。

秦叔逵在臨床試驗(yàn)中用PD-1治療腫瘤，短短兩個月就有四例病人發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，這在他從醫(yī)幾十年間都很罕見。華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤科副主任劉莉也發(fā)現(xiàn)，PD-1聯(lián)合放療的一位患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎，“聯(lián)合治療也會增加毒性”。

在美國，醫(yī)生最先觀察到了有患者在PD-1抑制劑治療期間腫瘤生長異常快，不過也有患者發(fā)現(xiàn)腫瘤長大了，但組織中沒有發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。不久前的一篇文章還發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的30％的患者經(jīng)歷了“罕見或意想不到的副作用”，其中四分之一被描述為嚴(yán)重，危及生命或需要住院治療的副反應(yīng)。

“盡管這類藥物很有前景，但畢竟才出現(xiàn)幾年，有其不確定性，還需要進(jìn)一步的研究和監(jiān)測，進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)不斷探索。”作為免疫學(xué)博士，江寧軍很清楚激發(fā)免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大力量的同時可能伴隨的危險。

治愈是終極夢想

結(jié)束兩種免疫藥物四個周期治療后，美國醫(yī)生建議張琳繼續(xù)參加另一種PD-1藥物Keytruda（Pembrolizumab）的臨床試驗(yàn)，這一藥物也使美國前總統(tǒng)卡特的晚期黑色素瘤完全消失。

治愈，是最吸引中外學(xué)者、企業(yè)、科學(xué)家的一個詞。張琳也提到，她去美國接受的，“是目前公認(rèn)的最可能徹底治愈癌癥的治療方法”。

“原來醫(yī)生想都不敢去想，簡直是天方夜譚。”江寧軍早年在美國做內(nèi)科醫(yī)生，深有感觸。一年之前他放棄跨國藥企亞太研發(fā)總裁的職務(wù)，開創(chuàng)了以腫瘤免疫治療為核心的生物公司，正是看到了這樣的潛能。

中國患者太需要這類藥物了。中國惡性腫瘤發(fā)病率在全球中等偏上，最新數(shù)據(jù)顯示，2013年，中國新發(fā)惡性腫瘤病例約368.2萬例，死亡病例222.9萬例，其中逾59萬人死于肺癌。

“雖然中國人口占全球不足1/5，但一些腫瘤，例如肝癌的發(fā)病率、死亡率超過或接近全球一半。”秦叔逵說，現(xiàn)在跨國公司都非常重視中國市場，國內(nèi)也有幾十家企業(yè)在研發(fā)腫瘤免疫抑制劑。

一個現(xiàn)實(shí)原因是，中美人群腫瘤類型存在較大差別。一方面，中國與全球相同，肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、淋巴癌、前列腺癌高發(fā)，但同時中國也有自己特色的高發(fā)腫瘤，如鼻咽癌、肝細(xì)胞癌、食道癌、胃癌。如果都依賴國外，一些癌種可能會被忽視。

對創(chuàng)新靶點(diǎn)的高度競爭，還將大大縮短產(chǎn)品生命周期。江寧軍舉例，從前從針對HER2靶點(diǎn)的第一個乳腺癌藥物赫賽汀到第二個的泰立沙，中間有近十年時間。如今針對PD1/PDL1，同時有多家競爭，新的技術(shù)支持在不斷涌現(xiàn)，這都促使藥企快速找到同一靶點(diǎn)的更優(yōu)或全新靶點(diǎn)的產(chǎn)品。“盡管競爭更加激烈，但對病人來說，也意味著更大的福音。”

作為國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任，秦叔逵還透露，國家藥監(jiān)部門正在醞釀新政，如果二期試驗(yàn)結(jié)果好，安全性有效性俱佳，這類藥有可能加速上市，最快在2018年底可能出現(xiàn)。

“腫瘤免疫抑制劑的應(yīng)用已經(jīng)到了更為精準(zhǔn)的‘2.0時代’。”王寶成告訴南方周末記者，不再盲目，以肺癌為例，他們會對病人的一些指標(biāo)進(jìn)行檢測，預(yù)測指標(biāo)如果是陽性，就更加精準(zhǔn)了。

現(xiàn)在，聯(lián)合治療的時代也已來臨：醫(yī)生不僅僅只用一種免疫檢查點(diǎn)藥物，而會兩種結(jié)合，或是一種免疫藥物加上放化療等其他方式聯(lián)合治療。“不太可能指望一種治療單槍匹馬把所有癌癥都治好”。

2017年2月1日，醫(yī)生笑著對張琳說，“你體內(nèi)已經(jīng)檢測不出任何癌細(xì)胞，可以重新開始正常生活了”。她才感到自己十年抗癌路走到了盡頭，真正戰(zhàn)勝了癌癥。