中國人的又一個(gè)偉大發(fā)現(xiàn) 瘧原蟲可以治療癌癥

2019年的春節(jié)注定是一個(gè)不平凡的春節(jié)，中國科學(xué)家陳小平用瘧原蟲感染治愈晚期癌癥的偉大發(fā)現(xiàn)震驚了全世界，讓這個(gè)春節(jié)更加熱鬧非凡。

2019年2月9日中央電視臺央視一套《新聞30分》節(jié)目向全球宣布了陳小平科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的重大發(fā)明《瘧原蟲感染免疫療法治療晚期癌癥》，就此，大家也無需再懷疑再擔(dān)心是謠言，一切塵埃落定。

2018年12月24日在 中科院舉辦的SELF格致論道講壇“粵見未來”主題活動上，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員陳小平教授向全世界宣布，由他帶領(lǐng)的科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過十多年的奮力拼搏，用瘧原蟲感染的免疫學(xué)方法成功地治愈了晚期癌癥！

頓時(shí)國內(nèi)的網(wǎng)友們炸鍋了，整個(gè)春節(jié)被瘧原蟲感染治愈癌癥的故事霸屏了。世界沸騰了！全球震驚了！

為什么會震驚全球呢？因?yàn)樗�所研究的瘧原蟲免疫療法可以殺死各種類型的癌細(xì)胞，無論是肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等實(shí)體腫瘤。這可是目前世界是唯一真正可以稱得上的“廣譜抗癌神藥”。

如果大家還記得前不久也就是2018年11月26日，美國食品和藥物管理局FDA加速批準(zhǔn)由拜耳Bayer的泛腫瘤組織靶向抗癌藥VITRAKVI拉羅替尼上市，用于治療攜帶 NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。這就意味著不管是什么種類的腫瘤癌癥（組織/細(xì)胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用 larotrectinib（拉羅替尼）進(jìn)行治療。網(wǎng)上一時(shí)號稱為廣譜抗癌神藥。

然而larotrectinib（拉羅替尼）僅對美國當(dāng)前不到1%腫瘤患者人群有效。在美國每年新增的170萬例腫瘤患者中，不到5000人罹患與NTRK有關(guān)的癌癥。

這要是larotrectinib（拉羅替尼）VS瘧原蟲免疫療法的話，那還真是小巫見大巫了，差別何止是幾條大街，簡直是甩出地球外去了。這絕對是要讓地球抖上幾抖，震驚世界的節(jié)奏。瘧原蟲免疫療法開創(chuàng)了癌癥治療的新局面，不是針對某一種單一癌癥類型，而是針對全身癌癥細(xì)胞的絕殺。這一療法將為進(jìn)一步研發(fā)廣譜抗癌癌癥疫苗提供了強(qiáng)有力的基礎(chǔ)支持。

為什么中國科學(xué)家陳小平團(tuán)隊(duì)能夠研發(fā)出這么牛叉的癌癥免疫療法呢？先讓大家看看這個(gè)學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)的陣容就非同一般。團(tuán)隊(duì)掌門人是鼎鼎大名的中國工程院院士鐘南山教授，二掌門就是團(tuán)隊(duì)技術(shù)核心人物陳小平教授。另外還有外援美國哈佛大學(xué)、OncoVent公司加入陣營。

鐘南山院士與美國瘧疾學(xué)家John Adams教授見證陳小平教授、OncoVent公司史躍年教授簽約儀式

陳小平：1998年中山醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)中山大學(xué)醫(yī)學(xué)部）病原生物學(xué)博士學(xué)位畢業(yè)。曾赴美國加州大學(xué)（UCLA）醫(yī)學(xué)院作為訪問學(xué)者，從事艾滋病和免疫學(xué)研究�，F(xiàn)任中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（GIBH）感染與免疫研究中心主任，呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，研究員（PI），博士生導(dǎo)師，中國科學(xué)院大學(xué)和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)兼職教授。長期從事瘧疾、艾滋病和癌癥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)一個(gè)"疾病三角形"：即瘧疾和艾滋病的相互作用、瘧疾和癌癥的相互作用，從一個(gè)獨(dú)特的角度去探討重大疾病的防治策略。曾獲美國NIH、國家"863"、"973"、國家重大科技專項(xiàng)、中科院重大科技創(chuàng)新項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金等十多項(xiàng)基金的資助。在PNAS,Clinic Infect Dis, Scientific Reports, Organic Letters, Retrovirology, J Virol,J AIDS, Human Gene Therapy, PLoS ONE, Vaccine, Cancer Science, AntimicrobAgents Chemother, BMC Immunolgy等國際雜志發(fā)表論文80余篇，申請國家發(fā)明專利11項(xiàng)，國際發(fā)明專利1項(xiàng)，其中一項(xiàng)發(fā)明專利以630萬元轉(zhuǎn)讓給生物醫(yī)藥企業(yè)。

現(xiàn)在就來講一講這個(gè)癌癥瘧原蟲免疫療法的故事，這絕對是一個(gè)很經(jīng)典的故事。

先看到這癌癥和瘧原蟲就足夠讓你大吃一驚，癌癥誰都知道幾乎是不治之癥，是死亡之癥，是人類的最大殺手。再看著瘧原蟲更是讓人心驚肉跳，這不就是肆虐非洲大地的瘧疾病的罪魁禍?zhǔn)讍�？瘧疾是禍害非洲的最大瘟疫。�?dāng)然在中國也是家喻戶曉的瘟疫，中國人過去都稱之為“打擺子”，也就是瘧疾。過去如果患上瘧疾那基本上是沒有救的，100多年前也經(jīng)常肆虐中國大地，瘟疫遍地。據(jù)史書記載，清朝年間康熙皇帝曾三次親征噶爾丹，其中一次親征過程中得了瘧疾，差一點(diǎn)要了他的性命。幸好有法國的傳教士給他帶來了金雞納霜，也就是奎寧，他吃了之后很快就好了，最后戰(zhàn)勝了噶爾丹，這是歷史上比較有名的有關(guān)瘧疾的故事。

但是后來這奎寧對瘧疾就不太靈光了，才有了我國著名科學(xué)家首位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者屠呦呦奶奶艱苦研發(fā)青蒿素的故事，她的研究的青蒿素幫助挽回了數(shù)百萬人的生命，為拯救全世界人的生命做出了貢獻(xiàn)。因此，2019年1月8日，英國BBC發(fā)起“20世紀(jì)最偉大人物”評選活動的“科學(xué)家篇”名單中，中國首位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主屠呦呦與居里夫人（Maria Curie）、愛因斯坦（Albert Einstein）以及數(shù)學(xué)家艾倫·圖靈（Alan Turing）共同進(jìn)入候選人名單，也是唯一一位在世的候選人。

這瘧疾病終于被人類征服了，但這癌癥和瘧疾好像風(fēng)馬牛不相及，離得十萬八千里吧�？墒峭�往能干出大事的人他就是和一般人的思維不同，1985年，在陳小平教授還是一位中山醫(yī)科大學(xué)的研究生時(shí)候，有一天老師講瘧疾的流行病學(xué)時(shí)，掛出一張地圖，與下圖很像。瘧疾主要流行在非洲、赤道附近，因?yàn)槎辔米拥牡胤蒋懠簿投唷?/p>

2008年全球瘧疾發(fā)病率

過了幾個(gè)星期，講到了腫瘤流行病學(xué)時(shí)，老師又掛出一張圖片，與下圖差不多。

2008年全球癌癥死亡率

就在陳小平同學(xué)看到這個(gè)地圖一瞬之間，他的腦海里突然閃現(xiàn)出：好像哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡。從此他就發(fā)現(xiàn)了瘧疾與癌癥的關(guān)聯(lián)。

由于當(dāng)時(shí)世界衛(wèi)生組織并沒有公開的數(shù)據(jù)庫，直到過十幾年有了關(guān)于疾病的公開數(shù)據(jù)庫后。他的團(tuán)隊(duì)與美國哈佛大學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)教授進(jìn)行合作，哈佛教授了解他的發(fā)現(xiàn)和研究后覺得非常重要，很樂意一起研究這個(gè)課題。

僅僅靠大數(shù)據(jù)的分析還不能相信瘧原蟲感染對腫瘤有治療效果。于是，他們進(jìn)行了一系列的小鼠模型研究，歷經(jīng)十多年，用了成千上萬只小鼠，有肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等實(shí)體腫瘤的小鼠。終于證實(shí)瘧原蟲感染的確顯著延長了荷瘤小鼠的壽命。最終確定瘧原蟲感染的確對腫瘤有相當(dāng)好的療效。

但是背后的分子機(jī)理是什么？作為科學(xué)家，不能看到現(xiàn)象就結(jié)束了，于是他們進(jìn)行了一系列研究，經(jīng)歷了14年的機(jī)理探討，發(fā)現(xiàn)瘧原蟲感染可以非常強(qiáng)烈的激活天然免疫細(xì)胞（NK細(xì)胞），這種細(xì)胞激活后可以殺滅一部分腫瘤細(xì)胞。此研究報(bào)告《Antitumor Effect of Malaria Parasite Infection ina MurineLewis Lung Cancer Model through Induction of Innateand AdaptiveImmunity》在線發(fā)表在美國《公共科學(xué)圖書館-綜合（PLoSONE）》上，鐘南山教授為共同研究者。研究發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲感染（瘧疾）顯著抑制小鼠肺癌（Lewis肺癌）的生長和轉(zhuǎn)移，顯著延長荷瘤小鼠的生存時(shí)間；瘧原蟲感染明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤血管的生成；瘧原蟲感染激活機(jī)體天然免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的IFN-γ和TNF-α等，明顯增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性；瘧原蟲感染誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤局部及全身系統(tǒng)性的腫瘤特異性免疫反應(yīng)，能使大約10%荷瘤小鼠的腫瘤完全消退，并能長期保存有效的腫瘤特異性免疫記憶，研究還發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲感染與肺癌DNA疫苗聯(lián)合應(yīng)用有明顯的協(xié)同作用。該項(xiàng)研究表明，瘧原蟲感染通過激活天然免疫和特異性免疫反應(yīng)并抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。瘧原蟲感染可用于肺癌的免疫治療，也可能作為攜帶腫瘤抗原的新載體用于開發(fā)新型有效的治療性肺癌疫苗。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞死亡后，它釋放的抗原跟瘧原蟲感染同時(shí)存在的情況下，激活了T細(xì)胞。我們知道，T細(xì)胞是抗病原體和抗癌的主力軍，T細(xì)胞被激活，特別是腫瘤內(nèi)部的T細(xì)胞被激活，可以非常有效的殺滅癌細(xì)胞。

這個(gè)原理如果用老百姓的話說，就是癌細(xì)胞分泌一系列信號，使我們的免疫系統(tǒng)睡眠、不工作，而瘧原蟲感染恰好喚醒、激活了免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)重新識別癌細(xì)胞，從而殺滅癌細(xì)胞。但畢竟經(jīng)過了十幾年的研究，發(fā)表了一系列科學(xué)論文，原理并沒有這么簡單。

有意思的是，在瘧原蟲激活了免疫細(xì)胞的同時(shí)，它還干了一件非常漂亮的工作：使患腫瘤的小鼠腫瘤里的血管幾乎消失，也就是說抑制了腫瘤血管生成，使腫瘤沒有血管供應(yīng)，從而切斷營養(yǎng)供應(yīng)。

這個(gè)作用是非常明顯的。來看下圖，左邊是沒有瘧原蟲感染的肺癌的組織，有大量的血管，里面有很多紅細(xì)胞。右邊是有瘧原蟲感染的肺癌組織，幾乎沒有血管，好像有一條血管，但里面幾乎沒有紅細(xì)胞，也就是說非常徹底的切斷了腫瘤的血液供應(yīng)，讓腫瘤不能生長，或者讓腫瘤細(xì)胞餓死。

這個(gè)研究成果《Exosomesfrom Plasmodium-infected hosts inhibit tumor angiogenesis in a murine Lewislung cancer model》2017年6月26日在線發(fā)表在nature期刊Oncogensis上。該研究首次發(fā)現(xiàn)瘧原蟲感染小鼠血漿外泌體（exosomes）能夠抑制腫瘤血管生成，并初步闡明其分子機(jī)制。該研究加深了對瘧原蟲感染宿主所分泌的外泌體與腫瘤血管生成之間的相互作用的認(rèn)識，為開發(fā)瘧原蟲感染來源的外泌體作為一種新型抗腫瘤制劑奠定了基礎(chǔ)。外泌體是細(xì)胞外膜泡，在細(xì)胞與細(xì)胞間通訊中起作用。在病原體感染宿主時(shí)，外泌體也發(fā)揮重要作用。但是，在上述論文發(fā)表之前，科學(xué)家們并不清楚瘧原蟲感染宿主所產(chǎn)生的外泌體是否能夠抑制腫瘤血管生成，更不知道其中的分子機(jī)制。

研究人員選用肺癌小鼠模型作為研究對象，從感染瘧原蟲的小鼠血漿中獲得外泌體，并將這些外泌體注射到小鼠的腫瘤內(nèi)部，并與沒有瘧原蟲感染的小鼠血漿外泌體進(jìn)行對照。研究發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲感染小鼠的血漿外泌體顯著抑制腫瘤血管的生成。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲感染的小鼠血漿外泌體通過至少四種特殊的微小RNA（miR16-5p/17-5p/322-5p/497-5p）抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體（VEGFR2）的表達(dá)從而阻斷血管生成的信號通路。這些發(fā)現(xiàn)加深了人們對瘧原蟲抗癌機(jī)理的理解，并為瘧原蟲療法治療癌癥的臨床研究提供進(jìn)一步的理論依據(jù)。

左：肺癌小鼠的腫瘤細(xì)胞右：瘧原蟲切斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)

歷史上曾經(jīng)有科學(xué)家利用瘧原蟲感染治療一種非常嚴(yán)重的疾病——神經(jīng)性梅毒，是晚期梅毒的一種。在上個(gè)世紀(jì)早期，青霉素還沒有被發(fā)明，神經(jīng)性梅毒像今天的晚期癌癥一樣被稱為“不治之癥”，得了神經(jīng)性梅毒相當(dāng)于判了死刑。

奧地利科學(xué)家、精神神經(jīng)科教授Julius Wagner-Jauregg，有一天回到病房查房，一個(gè)病人突然跑到他身邊說：教授我今天發(fā)高燒了。教授非常驚訝，因?yàn)檫@是一個(gè)癱瘓的病人，居然走到了他跟前。

教授說：你怎么會走路了？病人也才恍然發(fā)現(xiàn)自己能走了。教授覺得發(fā)燒跟病情好轉(zhuǎn)一定有關(guān)系，最后發(fā)現(xiàn)這個(gè)病人得了瘧疾，感染了瘧原蟲。

接著，他做了一個(gè)非常大膽的舉動——把這個(gè)病人的血抽出來，分別注射給18個(gè)癱瘓病人，這18個(gè)病人的病情都有不同程度的好轉(zhuǎn)。一天之內(nèi)，整個(gè)歐洲包括前蘇聯(lián)，都知道瘧原蟲療法可以治療神經(jīng)性梅毒。

消息也很快傳到美國和加拿大，整個(gè)西方世界都在用瘧原蟲療法治療神經(jīng)性梅毒，僅僅十年，這個(gè)科學(xué)家就獲得了1927年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

但好景不長，1947年人類發(fā)現(xiàn)了青霉素，青霉素對梅毒非常有效，用不到瘧原蟲療法了，所以瘧原蟲療法30年后退出了歷史舞臺。

但是我們現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)教科書里沒有這個(gè)案例，很多醫(yī)生都不知道。正是因?yàn)檫@樣的一個(gè)發(fā)現(xiàn)和這樣的一個(gè)歷史，陳小平教授團(tuán)隊(duì)提出利用瘧原蟲免疫療法治療晚期癌癥的臨床研究。他們跟廣州醫(yī)科大學(xué)的鐘南山院士合作，接著與廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院、云南昆鋼醫(yī)院開展臨床研究，下圖是當(dāng)時(shí)啟動會的現(xiàn)場。

左起：陳小平、鐘南山、柯宗貴

從靈感的出現(xiàn)到申請臨床實(shí)驗(yàn)，經(jīng)歷了30年；從申請臨床實(shí)驗(yàn)再到批準(zhǔn)歷經(jīng)了3年的倫理答辯，這確實(shí)是一個(gè)漫長而艱辛的歷程。很多醫(yī)生擔(dān)心，一個(gè)晚期癌癥的病人，再給他感染瘧原蟲不是要他的命嗎！

當(dāng)告訴他們用屠呦呦老師發(fā)明的青蒿素，把瘧原蟲控制在一個(gè)安全的水平，才終于說服了這些醫(yī)生。還有醫(yī)生提出了一個(gè)更挑戰(zhàn)的問題：在醫(yī)院開展這個(gè)療法，瘧原蟲會不會傳染給其他病人？

廣州的確有很多蚊子，蚊子是傳播瘧疾的媒介。但廣州的蚊子大部分是伊蚊、有花斑的花蚊，并不是傳播瘧疾的按蚊�；ㄎ靡�我們的時(shí)候，身體跟我們的皮膚是平行的，而傳播瘧疾的按蚊咬人的時(shí)候，尾巴是翹起來的，跟皮膚呈45度角。

假如有誰在廣州發(fā)現(xiàn)按蚊可以獎勵一萬塊錢，廣州CDC（疾病預(yù)防控制中心）曾經(jīng)有這樣的獎勵政策，但是幾十年過去了，沒有人發(fā)現(xiàn)有這種按蚊。然而醫(yī)生還是不敢相信，又請來了CDC的專家來醫(yī)院檢測是否有按蚊，搞了幾十天確實(shí)沒有發(fā)現(xiàn)，最后終于通過了倫理關(guān)。