近日，《柳葉刀》以“在線優(yōu)先”的形式，發(fā)表了三葉草生物“S-三聚體”重組亞單位新冠候選疫苗（SCB-2019）的1期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果。結(jié)果表明，候選疫苗可以誘導(dǎo)出高水平的中和抗體，并表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。
截圖來源：The Lancet
SCB-2019是一種新冠病毒表面抗原S蛋白三聚物亞單位候選疫苗，采用了三葉草生物獨(dú)有的Trimer-Tag？（蛋白質(zhì)三聚體化）專利技術(shù)來構(gòu)建重組蛋白疫苗。新冠病毒是RNA病毒，其表面抗原S蛋白具有三聚體結(jié)構(gòu)，病毒通過其三聚體抗原（S蛋白）與宿主細(xì)胞表面ACE2受體結(jié)合，從而進(jìn)入人體細(xì)胞，使其成為疫苗開發(fā)的主要目標(biāo)抗原?！癝-三聚體”類似于天然三聚體病毒表面蛋白，并可通過哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行快速表達(dá)。
SCB-2019所采用的重組蛋白疫苗技術(shù)也已在流感、帶狀皰疹、乙肝等疫苗中被證明安全有效。這一技術(shù)可以通過特定生產(chǎn)工藝迅速擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，此外，還具有與多種佐劑兼容的優(yōu)勢，加強(qiáng)疫苗的保護(hù)作用。此前，三葉草生物的這款“S-三聚體”新冠候選疫苗被證實(shí)在標(biāo)準(zhǔn)冰箱條件（2-8？C ）環(huán)境下保持長達(dá)6個(gè)月以上的穩(wěn)定（更長期穩(wěn)定性研究正在進(jìn)行中），適合在全球范圍內(nèi)分發(fā)。
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此次發(fā)表的1期試驗(yàn)是SCB-2019首次在人體中進(jìn)行劑量確定和兩種不同佐劑的研究。試驗(yàn)在澳大利亞開展，招募年輕成人（18-54歲）和老年成人（55-75歲）兩個(gè)年齡段的健康受試者。受試者隨機(jī)分組接受候選疫苗SCB-2019（3μg、9μg或30μg）或安慰劑（0.9%生理鹽水），兩劑疫苗間隔21天。所測試的SCB-2019有三種不同佐劑形式，不含佐劑（僅“S-三聚體”蛋白），與AS03或CpG/鋁佐劑聯(lián)合使用。此次分析共納入148名在第二劑接種后至少接受了4周隨訪的受試者。
數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，疫苗耐受性良好，大多數(shù)局部不良事件為注射部位疼輕度痛。AS03佐劑SCB-2019疫苗（44%-69%）比CpG/鋁佐劑組SCB-2019疫苗（3%-13%）更頻繁出現(xiàn)局部事件。有兩例3級不良事件（9μg AS03佐劑和9μg CpG/鋁佐劑組出現(xiàn)疼痛）。
第一次接種后，年輕成人（38%）的全身不良反應(yīng)發(fā)生率比老年成人（17%）更高，但在第二次接種后兩個(gè)年齡組全身不良反應(yīng)發(fā)生率相似（34%和30%）。
▲兩劑疫苗接種后，不同程度局部不良反應(yīng)（上側(cè)）和全身不良反應(yīng)（下側(cè)）的發(fā)生率。（圖片來源：參考資料[1]）
不含佐劑的SCB-2019引起的免疫反應(yīng)最?。ǖ?0天時(shí)有3例血清學(xué)轉(zhuǎn)化），但兩種佐劑固定劑量的SCB-2019在年輕成人和老年成人中都誘導(dǎo)了高滴度、高血清轉(zhuǎn)化率的結(jié)合抗體和中和抗體。在第36天時(shí)，抗SCB-2019 IgG抗體的幾何平均滴度（GMT）在AS03佐劑組為1567–4452，在CpG/鋁佐劑組為174–2440。AS03佐劑的所有劑量組和CpG/鋁佐劑30μg組所誘導(dǎo)的抗體滴度，均高于一組新冠患者康復(fù)期血清樣品中的抗體滴度。
此外，兩種佐劑配方的SCB-2019候選疫苗均能偏Th1的CD4 + T細(xì)胞免疫應(yīng)答。
▲不同佐劑、不同劑量SCB-2019候選疫苗在年輕成人和老年成人中誘導(dǎo)的中和抗體滴度。最右側(cè)HCS為新冠患者康復(fù)期血清樣品數(shù)據(jù)；NIBSC 20/130為美國國家生物標(biāo)準(zhǔn)與控制研究所標(biāo)準(zhǔn)。（圖片來源：參考資料[1]）
基于這些數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，AS03佐劑或CpG/鋁佐劑配方的“S-三聚體”SCB-2019疫苗均可引發(fā)針對新冠病毒的強(qiáng)大體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)，并具有較高的病毒中和活性。兩種佐劑疫苗制劑均具有良好的耐受性，適合進(jìn)一步的臨床研發(fā)。
目前，三葉草生物與Dynavax公司（合作CpG/鋁佐劑系統(tǒng)）已宣布，計(jì)劃在2021年上半年啟動(dòng)“S-三聚體”重組蛋白亞單位新冠候選疫苗與CpG/鋁佐劑系聯(lián)合使用的全球范圍2/3期臨床有效性試驗(yàn)，并有望于2021年年中發(fā)布該臨床試驗(yàn)的疫苗有效性中期結(jié)果。
截圖來源：The Lancet
在《柳葉刀》同期發(fā)表、題為《下一代新冠疫苗——蛋白疫苗正在到來》（Next-generation COVID-19 vaccines: here come the proteins）評論文章中，不列顛哥倫比亞大學(xué)（University of British Columbia）Anna K Blakney教授和帝國理工學(xué)院（Imperial College London）Paul F McKay博士指出，與全球目前已批準(zhǔn)的幾款疫苗相比，該疫苗的耐受性具有優(yōu)勢。盡管在這項(xiàng)研究中，免疫原性數(shù)據(jù)主要來自對體液反應(yīng)研究，但所觀察到的中和抗體滴度以及與結(jié)合抗體的比例，相較于mRNA疫苗也有優(yōu)勢。此外，考慮到不同機(jī)構(gòu)的抗體檢測方法存在差異，納入康復(fù)者血清數(shù)據(jù)和NIBSC 20/130標(biāo)準(zhǔn)也是這項(xiàng)研究優(yōu)勢所在。
評論文章最后指出，盡管在病毒突變備受關(guān)注的當(dāng)下，蛋白疫苗的靈活性和研發(fā)進(jìn)度是一大挑戰(zhàn)，但諸如此類在功效、穩(wěn)定性、可擴(kuò)展性或成本方面具有同等優(yōu)勢甚至更具優(yōu)勢的候選疫苗，同樣是新冠疫苗發(fā)展的重要組成。
（來源：醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)）
參考文獻(xiàn)：
[1] Peter Richmond, et al., (2021). Safety and immunogenicity of S-Trimer (SCB-2019), a protein subunit vaccine candidate for COVID-19 in healthy adults: a phase 1, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00241-5
[2] Anna K Blakney, Paul F McKay. (2021). Next-generation COVID-19 vaccines: here come the proteins. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00258-0
[3] 三葉草生物制藥研發(fā)管線. Retrieved February 1, 2021, from https://www.cloverbiopharma.com/cn/pipeline/
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