細(xì)胞是一類(lèi)具有高度增殖、多向分化、再生修復(fù)及自我更新特性的理想種子細(xì)胞。干細(xì)胞 療法作為臨床治療某些難治性疾病的新型治療手段，表現(xiàn)出越來(lái)越重要的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景。

目前研究認(rèn)為，干細(xì)胞在調(diào)控糖尿病患者胰島素分泌、糾正糖代謝紊亂、改善空腹血糖水平與餐后血糖及糖耐量 值、控制或減輕糖尿病并發(fā)癥、延長(zhǎng)糖尿病患者壽命、提高糖尿病患者生活質(zhì)量等方面，發(fā)揮著極其獨(dú)特 而重要的生物學(xué)作用。

老年糖尿病 （EDM） 是老年人隨著年齡不斷增長(zhǎng)其衰老的生理性或病理 性因素導(dǎo)致體內(nèi)不能合成分泌或不能足夠合成分泌 胰島素或無(wú)法有效使用胰島素而導(dǎo)致血液中葡糖糖水平升高時(shí)所引發(fā)的一種老年人慢性代謝性疾病。

導(dǎo)致EDM的兩大因素

EDM是由內(nèi)源性遺傳和外源性環(huán)境因素共同作用所導(dǎo)致的一類(lèi)以慢性糖代謝紊亂為主要特征 和臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)綜合征，也是老年人體內(nèi) 因胰島素缺乏或外周靶細(xì)胞無(wú)法對(duì)胰島素進(jìn)行反應(yīng) 導(dǎo)致血糖水平較高或高血糖癥。

出現(xiàn)EDM誘發(fā)出現(xiàn)的并發(fā)癥

如果長(zhǎng)期不進(jìn)行抑 制，高血糖癥很容易誘導(dǎo)或促發(fā)人體各主要器官和 組織的損傷，從而引起相應(yīng)致殘和危害生命健康的 多種并發(fā)癥，如糖尿病心血管疾病、糖尿病神經(jīng)病 變、糖尿病腎病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變及眼部疾 病、糖尿病足等。因此，控制 ＥＤＭ患者的血糖， 糾正 ＥＤＭ患者的糖代謝紊亂，可以有效延遲或預(yù) 防糖尿病及其并發(fā)癥的進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展。

現(xiàn)階段傳統(tǒng)療法治療EDM效果不佳

目前，治療性胰島素及其他口服降血糖藥的應(yīng) 用是有效控制糖尿病患者血糖水平的方法之一，但長(zhǎng)期胰島素和降糖藥物的使用均造成不同程度的副作用，且外源性胰島素仍不足以模擬內(nèi)源性胰島素的天然活性，且具有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。此外，移植 胰腺或胰島細(xì)胞卻因缺乏胰腺供體、胰腺細(xì)胞數(shù)量和活性、異體免疫排斥及手術(shù)和術(shù)后等諸多復(fù)雜性 因素影響而受到臨床應(yīng)用的廣泛限制。

糖尿病的分類(lèi)和診斷進(jìn)展

糖尿病 （ＤＭ） 的分類(lèi)和診斷較為復(fù)雜，其中，包括那些 ６０ 歲之前或者 ６０ 歲之后明確診斷為糖尿病的患者。與其他糖尿病一樣，ＥＤＭ也 被認(rèn)為是由內(nèi)源性遺傳和外源性環(huán)境因素共同作用 所導(dǎo)致的一類(lèi)以慢性糖代謝紊亂為主要特征和臨床 表現(xiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)綜合征，表現(xiàn)為老年人體內(nèi)因胰 島素缺乏或外周靶細(xì)胞無(wú)法對(duì)胰島素進(jìn)行反應(yīng)導(dǎo)致 血糖水平較高或高血糖癥。所不同的是，ＥＤＭ患者 較一般成年糖尿病患者各組織器官結(jié)構(gòu)衰退及功能 減退更加明顯，甚至表現(xiàn)出一些不可逆改變。

干細(xì)胞在糖尿病中的治療作用

體內(nèi)誘導(dǎo)自體干細(xì)胞在糖尿病中的治療作用

糖尿病患者血清葡萄糖水平升高影響機(jī)體中性 粒細(xì)胞數(shù)量和功能。有研究顯示糖尿病大鼠外周 血細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞吞噬指數(shù)降低。給予糖尿 病大鼠粒細(xì)胞集落刺激因子 （Ｇ －ＣＳＦ），可以增加糖尿病大鼠 成熟骨髓細(xì)胞數(shù)量。Ｇ －ＣＳＦ 可以作為糖尿病脂肪 中成熟骨髓中性粒細(xì)胞的釋放因子，引起中性粒細(xì) 胞增多，同時(shí)降低大鼠血糖。提示 Ｇ －ＣＳＦ 可用于 動(dòng)員體內(nèi)干細(xì)胞，改善糖尿病患者的非特異性免疫 功能，降低血糖，起到治療糖尿病的作用。

臨床實(shí)驗(yàn)表明

受試者術(shù)前注射 G-CSF,于第 ５ ｄ 取出骨髓干細(xì)胞并植入肝臟，結(jié)果顯示， 受試者胰島素分泌增加并降低受試者血糖。同時(shí)， 發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 （BMSCs）逆轉(zhuǎn)了抗胰島抗體的產(chǎn)生和作用， 并顯著增加了C肽濃度。值得注意的是，干細(xì)胞對(duì)糖尿病的治療作用并不局限于血糖的調(diào)控， 還可改善糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。經(jīng)患肢肌間分層注 射自體外周血干細(xì)胞可改善T2DM患者的下肢血管 病變與糖尿病足，減輕患肢疼痛、冷感及間歇性跛行。

Lan等在體外誘導(dǎo)肌肉來(lái)源的干細(xì)胞分化為產(chǎn)生胰島素的胰島樣 細(xì)胞，結(jié)果顯示胰島樣細(xì)胞移植有效地改善了糖尿 病小鼠的高血糖和糖耐量，提高了動(dòng)物存活率。這 些證據(jù)證明體外誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為胰島樣細(xì)胞在體 內(nèi)外均具有胰島素產(chǎn)生能力，并具有治療糖尿病和 控制血糖的潛力。

干細(xì)胞在糖尿病中的治療機(jī)制

改善胰島 β細(xì)胞功能機(jī)制

干細(xì)胞改善胰島 β細(xì)胞功能，可能是其治療 糖尿病的作用機(jī)制之一。目前認(rèn)為，無(wú)論是T1DM還是T2DM，均是機(jī)體胰島 β細(xì)胞功能紊亂或損傷，導(dǎo)致胰島素分泌不足而引起糖尿病的發(fā)病和加 重。干細(xì)胞移植體內(nèi)后，可特異性趨化并遷移至受 損的胰島或通過(guò)分泌細(xì)胞因子促進(jìn)受損胰島內(nèi) β 細(xì)胞的增殖，以修復(fù)和再生胰島 β細(xì)胞，并可抑 制 β細(xì)胞凋亡。同時(shí)，它還可直接分化為胰島素 分泌細(xì)胞或促進(jìn)導(dǎo)管細(xì)胞、胰島祖細(xì)胞分化為胰島素分泌細(xì)胞。

抗炎及免疫調(diào)控機(jī)制

機(jī)體免疫失衡是糖尿病致病機(jī)制的關(guān)鍵因素之 一。通常，糖尿病的炎癥環(huán)境下，免疫細(xì)胞大量浸 潤(rùn)胰島組織，可加速破壞胰島 β細(xì)胞，從而導(dǎo)致 機(jī)體胰島 β細(xì)胞數(shù)量減少，胰島素分泌不足，從 而誘發(fā)或加重糖尿病。因此，通過(guò)干細(xì)胞及時(shí)而有 效地改善機(jī)體微環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，是糖尿病治療的重要方向和策略之一。

有研究顯示，在T1DM、T2DM發(fā)生發(fā)展中，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到白色脂肪組織 后，促進(jìn)白細(xì)胞介素 ６ （ＩＬ －６） 和腫 瘤 壞 死 因 子 α （ＴＮＦ －α）等促炎性細(xì)胞因子的釋放，引起長(zhǎng)期慢 性炎癥。長(zhǎng)期慢性炎癥狀態(tài)也正是T2DM患者出現(xiàn) 胰島素抵抗的重要機(jī)制之一。

改善外周靶組織的胰島素抵抗機(jī)制

在 Ｔ１ ＤＭ的發(fā)病機(jī)制中，胰島素抵抗是很重要 的原因之一。在胰島素靶組織上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ４ （ＧＬＵＴ４）表達(dá)下降，胰島素 受體底物 （ＩＲＳｓ）和絲氨 酸／蘇氨酸蛋白激酶AKT的磷酸化發(fā)生紊亂，從而 影響胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)及其作用發(fā)揮，而導(dǎo)致糖尿 病療效降低、病情加重。而移植該干細(xì)胞后，可能 通過(guò)上調(diào)胰島素靶組織中 ＧＬＵＴ４ 的表達(dá)水平，影響 ＧＬＵＴ４ 的位移和上調(diào)ＩＲＳ－１ 和 AKT的磷酸化 改善胰島素抵抗，進(jìn)而改善高血糖癥狀。

調(diào)控血管生成機(jī)制

糖尿病患者常合并微血管和大血管損傷，繼而引起相應(yīng)組織及器官的ＤＭ相關(guān)并發(fā)癥，常見(jiàn)的如 糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病心肌病變等。值得 注意的是，干細(xì)胞移植可能通過(guò)調(diào)控血管的生成， 促進(jìn)組織修復(fù)，改善糖尿病并發(fā)癥。

進(jìn)一步研究提示，ｉＰＳ 細(xì) 胞通過(guò)激活內(nèi)源性 ｃ －ｋｉｔ 祖細(xì)胞向血管平滑肌和內(nèi) 皮細(xì)胞分化，從而增強(qiáng)新血管形成。

調(diào)節(jié)自噬相關(guān)機(jī)制

自噬是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控途徑，通過(guò) 影響胞內(nèi)物質(zhì)降解而維持細(xì)胞正常功能。糖尿病后 自噬相關(guān)機(jī)制的失調(diào)可導(dǎo)致胰腺 β細(xì)胞數(shù)量減少 及功能失常，從而引起胰島素分泌減少。已有 研究表明，骨髓 ＭＳＣｓ 通過(guò)上調(diào)自噬相關(guān)蛋白 Ｂｅｃ — ｌｉｎ１ 和 ＬＣ３ －Ⅱ的表達(dá)增強(qiáng)自噬，進(jìn)而減輕長(zhǎng)期高 糖處 理 對(duì) 大 鼠 胰 島 素 瘤 細(xì) 胞 （ＩＮＳ －１ ）的毒性作用，恢復(fù) ＩＮＳ －１ 細(xì)胞 的基礎(chǔ)胰島素分泌及葡萄糖刺激的胰島素分泌。

小結(jié)

干細(xì)胞移植對(duì) ＤＭ的治療潛能已在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn) 得到證實(shí)。干細(xì)胞不僅能通過(guò)改善胰島 β細(xì)胞功能， 調(diào)控免疫機(jī)制，改善胰島素抵抗及胰島素分泌，還 通過(guò)調(diào)控新生血管的形成，進(jìn)而使 ＤＭ微環(huán)境得以 改善，從而達(dá)到治療 ＤＭ及相關(guān)并發(fā)癥。盡管干細(xì) 胞在 ＤＭ中具有巨大的治療價(jià)值和應(yīng)用前景。

責(zé)任編輯：黃爽

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