對(duì)于很多人來說，哪怕再冷的天氣，也不愿意多穿衣服，只有暖寶寶才是他們的續(xù)命神器。而在哺乳動(dòng)物身上，就存在著一種天然的“暖寶寶”，它就是棕色脂肪組織。
北京時(shí)間2021年3月5日凌晨，Nature Cell Biology在線發(fā)表了廈門大學(xué)關(guān)于棕色脂肪組織中產(chǎn)熱關(guān)鍵蛋白UCP1激活調(diào)控的研究，闡明了AIDA作為PKA的磷酸化底物響應(yīng)腎上腺素能信號(hào)促進(jìn)UCP1產(chǎn)熱的生物學(xué)功能。
廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的林圣彩教授和林舒勇教授為該文共同通訊作者，博士生史猛和碩士生黃曉羽為共同第一作者。
人身上有多種神經(jīng)系統(tǒng)，其中交感神經(jīng)系統(tǒng)在環(huán)境急劇變化時(shí)可以動(dòng)員機(jī)體許多器官的潛力來適應(yīng)環(huán)境的變化。交感神經(jīng)興奮能激發(fā)許多應(yīng)急反應(yīng)，比如晚上走在黑夜當(dāng)中，被人家喊叫一聲，人的快呼和心率會(huì)加速、血流加快、血糖升高等等。
而寒冷也是這樣一種能引起應(yīng)急反應(yīng)的刺激。在寒冷刺激下，棕色脂肪細(xì)胞表面的腎上腺能受體會(huì)接收交感神經(jīng)系統(tǒng)分泌的去甲腎上腺素，從而激活下游的蛋白質(zhì)激酶A(PKA)。PKA通過調(diào)節(jié)多種細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)來促進(jìn)非顫抖性產(chǎn)熱(non-shivering thermogenesis)，包括增強(qiáng)脂肪水解來動(dòng)員儲(chǔ)存的甘油三酯，增加特定脂肪因子的分泌，以及增強(qiáng)包括UCP1在內(nèi)的產(chǎn)熱基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)等等。
UCP1是在棕色脂肪中特異性且高度表達(dá)的一個(gè)線粒體內(nèi)膜跨膜通道蛋白質(zhì)，是棕色脂肪產(chǎn)熱過程的最終效應(yīng)分子。UCP1活化的時(shí)候，原本用于產(chǎn)生ATP的線粒體跨膜質(zhì)子梯度由于UCP1解偶聯(lián)的作用而“泄露”，“順便”產(chǎn)生了大量的熱。近年來,大量的研究發(fā)現(xiàn)了眾多以UCP1的mRNA和蛋白質(zhì)豐度為最終作用目標(biāo)的調(diào)控機(jī)制。
但值得注意的是，在室溫下棕色脂肪中的UCP1蛋白質(zhì)水平已經(jīng)極高，但其產(chǎn)熱活性卻保持在低水平,類似一個(gè)潛伏者。在急性寒冷刺激下的數(shù)小時(shí)內(nèi)，棕色脂肪中的UCP1蛋白質(zhì)水平也不會(huì)大幅提高，但是其產(chǎn)熱活性卻迅速爆發(fā)。因此， UCP1活性調(diào)控的機(jī)制是急性冷刺激下棕色脂肪組織活化的關(guān)鍵。
盡管早期研究已表明脂肪酸、核苷酸和活性氧是UCP1活性調(diào)控的重要分子，但尚無報(bào)道是否存在一種直接的效應(yīng)蛋白質(zhì)能夠?qū)⒔桓猩窠?jīng)信號(hào)與急性寒冷應(yīng)激反應(yīng)中UCP1的激活聯(lián)系起來。
AIDA通過UCP1直接促進(jìn)適應(yīng)性產(chǎn)熱的模式圖。
該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)急性寒冷刺激時(shí)，AIDA全身敲除、脂肪特異性敲除或棕色脂肪特異性敲除小鼠都呈現(xiàn)體溫下降速率加快、產(chǎn)熱能力下降的現(xiàn)象。另外，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)AIDA所介導(dǎo)的這種產(chǎn)熱途徑是依賴于上游的腎上腺素能信號(hào)的，因?yàn)樵谕ㄟ^手術(shù)切除節(jié)后交感神經(jīng)元或者注射藥物抑制腎上腺素能受體的小鼠中，AIDA介導(dǎo)的產(chǎn)熱途徑就消失了。
通過大量機(jī)制性研究，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，寒冷刺激通過交感神經(jīng)系統(tǒng)激活棕色脂肪的腎上腺能信號(hào)通路，此時(shí)PKA將AIDA的第161位絲氨酸基團(tuán)磷酸化修飾，磷酸化的AIDA由線粒體外膜轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)外膜間隙，與定位于線粒體內(nèi)膜的UCP1相結(jié)合，促進(jìn)UCP1半胱氨酸基團(tuán)的氧化修飾，并激活UCP1的解偶聯(lián)活性，從而促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱作用。
AIDA（圖中女性形象）和UCP1（圖中法老形象）促進(jìn)產(chǎn)熱的概念圖。創(chuàng)作人/李曄。創(chuàng)意來源于公元前1353-1336年，阿肯那頓王朝在新首都阿瑪納大宮殿的一個(gè)建筑的欄桿殘片裝飾。該殘片上面描繪了法老阿肯那頓、王后奈芙蒂蒂向太陽神獻(xiàn)酒的圖。我們把阿肯那頓（圖里最高大的人物）當(dāng)作UCP1，奈芙蒂蒂（圖里第二大的人物）比作了AIDA，兩人手上獻(xiàn)祭的酒杯分別當(dāng)作UCP1的氧化修飾和AIDA的磷酸化修飾。太陽從云中出現(xiàn)放出光芒，象征著棕色脂肪的產(chǎn)熱。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了AIDA在棕色脂肪組織中促進(jìn)非顫抖性產(chǎn)熱的生物學(xué)功能，充分說明了棕色脂肪組織對(duì)應(yīng)激條件下機(jī)體代謝水平改變和能量平衡的重要調(diào)控作用，為治療相關(guān)的代謝疾病提供了新的理論基礎(chǔ)。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41556-021-00642-9
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