據(jù)估計(jì)，到 2045 年糖尿病患病人數(shù)將達(dá)到 7.83 億人。治療糖尿病對患者個(gè)人和整個(gè)醫(yī)療保健系統(tǒng)來說都構(gòu)成了重大負(fù)擔(dān)。
糖尿病及其治療方法
胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝最重要的激素，在胰腺中胰島的 β 細(xì)胞內(nèi)合成。1 型糖尿?。═1DM）和 2 型糖尿病（T2DM）是糖尿病主要的兩種分型，其中 T1DM 涉及自身免疫性 β 細(xì)胞破壞（約 5% 的糖尿病病例）、T2DM 存在胰島素抵抗伴有不同程度的 β 細(xì)胞功能障礙（90-95% 的糖尿病病例）。
對于 T1DM 患者來說，立即進(jìn)行胰島素替代治療至關(guān)重要，而 T2DM 患者主要采用口服降糖藥（OAD）治療。盡管近年來糖尿病的各種治療方法均有所進(jìn)展，但實(shí)現(xiàn)最佳的血糖控制仍然具有挑戰(zhàn)性。從根本上來說，糖尿病仍然沒有治愈的方法，真正治愈糖尿病并實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)控制生理血糖需要恢復(fù)功能性的β細(xì)胞群。同種異體胰島移植是目前恢復(fù) β 細(xì)胞功能的主要治療策略，但面臨供體稀缺、植入失敗和需要終身免疫抑制等限制因素。而干細(xì)胞來源的 β 細(xì)胞/胰島在移植部位的功能整合仍然不理想，在門脈內(nèi)同種異體移植受者中表現(xiàn)更明顯。干細(xì)胞來源的β細(xì)胞皮下移植可能更安全、更實(shí)用，但仍面臨移植物血運(yùn)重建受損等挑戰(zhàn)，其臨床療效仍存在差異和局限性。
β 細(xì)胞再生治療糖尿病
利用胰腺內(nèi)再生能力在原位重建功能性 β 細(xì)胞是一個(gè)很有吸引力的替代方案。成人 β 細(xì)胞再生的研究主要依賴于嚙齒類動(dòng)物模型，重點(diǎn)在于刺激復(fù)制，誘導(dǎo)再分化，以及從非 β 細(xì)胞生成新的 β 細(xì)胞。盡管該領(lǐng)域主要為臨床前研究，但最近在嚙齒類動(dòng)物和人類研究中的進(jìn)展正在推動(dòng)β細(xì)胞再生療法更接近臨床應(yīng)用。
復(fù)制是小鼠和成年人類 β 細(xì)胞數(shù)量維持的主要機(jī)制。已經(jīng)確定了幾種可以刺激自身復(fù)制來調(diào)節(jié) β 細(xì)胞再生的分子，包括局部和循環(huán)因素。將 β 細(xì)胞復(fù)制轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用已進(jìn)行了廣泛的研究，但仍未明確，實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化可能取決于開發(fā)一種協(xié)同結(jié)合多種分子作用的藥物。
圖：促進(jìn) β 細(xì)胞復(fù)制的局部和循環(huán)因素。來源：參考文獻(xiàn)
代謝性或炎性應(yīng)激可誘導(dǎo) β 細(xì)胞去分化，導(dǎo)致其失去特征，表現(xiàn)更多的祖細(xì)胞樣狀態(tài)。這一過程降低了葡萄糖敏感性，損害了胰島素分泌，并加劇了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的破壞，從而促進(jìn)了糖尿病發(fā)病。對抗 β 細(xì)胞去分化，將未分化的 β 細(xì)胞再分化，也是一種 β 細(xì)胞再生的策略。研究方向包括使用抗炎治療來抵消促炎細(xì)胞因子引起的 β 細(xì)胞去分化、強(qiáng)化胰島素治療對 β 細(xì)胞進(jìn)行“減負(fù)”、對去分化的β細(xì)胞進(jìn)行靶向干預(yù)等。
最近，靶向 β 細(xì)胞再分化在糖尿病治療中已有顯著進(jìn)展。還有一種 β 細(xì)胞再生策略是將分化的非 β 細(xì)胞重編程為功能性的 β 細(xì)胞。細(xì)胞重編程是指在不經(jīng)過多能性階段的情況下，將一種體細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N體細(xì)胞類型。人們已經(jīng)探索了幾種將小鼠非 β 細(xì)胞重編程為 β 細(xì)胞的方法。主要是異位表達(dá)胰腺/內(nèi)分泌/β 細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，將胰腺的 ɑ、δ 和外分泌細(xì)胞，以及非胰腺細(xì)胞如肝細(xì)胞，膽囊和胃腸道細(xì)胞重編程為 β 樣細(xì)胞。雖然研究證明了將非 β 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 β 細(xì)胞的可行性，但問題仍然存在。如，新形成的 β 細(xì)胞在多大程度上與真正的 β 細(xì)胞相似、新的 β 細(xì)胞是在體外產(chǎn)生而需要移植、如何鑒定靶細(xì)胞特異性的表面標(biāo)記物、與轉(zhuǎn)基因相關(guān)的安全問題等。解決這些關(guān)鍵問題對于臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。
推進(jìn)再生療法，治愈糖尿病
糖尿病是一種高度異質(zhì)性的疾病，個(gè)性化醫(yī)療已成為糖尿病研究和治療的新模板，旨在根據(jù)個(gè)人需求和特點(diǎn)調(diào)整干預(yù)措施，實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。
目前美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）指南將胰島素作為 T1DM 的一線治療，OAD/GLP-1R 激動(dòng)劑優(yōu)先用于 T2DM。在 T2DM 中，治療選擇基于體重指數(shù)（BMI）、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、合并癥和成本/可及性等。推進(jìn)個(gè)性化治療需要早期診斷和對個(gè)體病理生理機(jī)制進(jìn)行全面了解。有研究建議，可基于殘余 β 細(xì)胞功能增加 β 細(xì)胞再生的治療策略。
圖：超越目前診療指南：將新興的再生策略與當(dāng)代糖尿病管理指南相結(jié)合的流程圖。來源：參考文獻(xiàn)。
總結(jié)和未來展望
糖尿病患病人數(shù)的快速增長凸顯了對 β 細(xì)胞替代及再生策略的迫切臨床需求。與目前的治療方法和胰島移植的不同是，原位 β 細(xì)胞再生具有在最佳環(huán)境中直接再生的優(yōu)勢，確保了精確的血糖控制。
盡管在嚙齒動(dòng)物中的研究結(jié)果顯示很有希望，但 β 細(xì)胞再生尚未實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。目前仍需要對控制 β 細(xì)胞丟失和再生的復(fù)雜機(jī)制和信號通路進(jìn)行更深入的了解。此外，對 β 細(xì)胞和非 β 細(xì)胞的全面表征進(jìn)行研究，對于識別靶向治療的分子靶點(diǎn)和再生細(xì)胞的細(xì)胞特異性傳遞來說是必不可少的。推進(jìn)個(gè)性化醫(yī)療對糖尿病患者來說需要關(guān)注早期篩查與診斷，精確預(yù)測疾病進(jìn)展，使用無創(chuàng)技術(shù)量化殘留 β 細(xì)胞功能，預(yù)測藥物反應(yīng)等。另外在 T1DM，還需要尋找策略來預(yù)防、停止或逆轉(zhuǎn)自身免疫。
總之，通過基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究的反復(fù)循環(huán)，在對 β 細(xì)胞生物學(xué)研究的熱情、對糖尿病病理生理學(xué)的理解以及為糖尿病患者提供切實(shí)治療方法的推動(dòng)下，變革性的解決方案將會(huì)出現(xiàn)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Bourgeois S, Coenen S, Degroote L, Willems L, Van Mulders A, Pierreux J, Heremans Y, De Leu N, Staels W. Harnessing beta cell regeneration biology for diabetes therapy. Trends Endocrinol Metab. 2024 Apr 20:S1043-2760(24)00082-1. doi: 10.1016/j.tem.2024.03.006. Epub ahead of print. PMID: 38644094.
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