中國(guó)癌癥醫(yī)藥“缺芯”之痛：細(xì)胞模型依賴進(jìn)口

資料圖：醫(yī)生在使用設(shè)備將患者病灶部位組織制成玻片。中新社記者 韋亮 攝

瞭望｜癌癥生物醫(yī)藥“缺芯”之痛

◆ 由于絕大多數(shù)細(xì)胞模型依賴從歐美進(jìn)口，我國(guó)投入大量資源進(jìn)行的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物研究實(shí)際上是“為他人做嫁衣”——研究大多針對(duì)西方人的疾病而非中國(guó)人的疾病

◆ 我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)原始創(chuàng)新能力薄弱，真正原始創(chuàng)新、具有國(guó)際影響力的藥物屈指可數(shù)，不僅難以滿足國(guó)民健康需求，并且在國(guó)際產(chǎn)業(yè)鏈中易處于被動(dòng)局面

◆ 而今，制約我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的細(xì)胞模型正處于升級(jí)替代的機(jī)遇期，在這一輪競(jìng)爭(zhēng)中，誰掌握了腫瘤原代細(xì)胞的源頭戰(zhàn)略資源和可再生關(guān)鍵技術(shù)，誰就從戰(zhàn)略源頭控制了這個(gè)產(chǎn)業(yè)

◆ 美國(guó)、英國(guó)、荷蘭、瑞典、韓國(guó)等都在緊鑼密鼓地研發(fā)這一技術(shù)，以爭(zhēng)奪對(duì)國(guó)際生物醫(yī)藥領(lǐng)域的戰(zhàn)略性控制權(quán)

文/《瞭望》新聞周刊記者 楊玉華

當(dāng)IC行業(yè)“缺芯”之痛觸動(dòng)國(guó)人的時(shí)候，一場(chǎng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“芯片”競(jìng)爭(zhēng)已悄然開始。

自主創(chuàng)新能力不足一直是我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展之痛。痛點(diǎn)之一，是有生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“原始芯片”之稱的細(xì)胞模型。

細(xì)胞模型是生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)的核心要素與戰(zhàn)略性源頭資源，決定著生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的原始創(chuàng)新能力。我國(guó)細(xì)胞模型一直受制于人，成為制約我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“卡脖子”環(huán)節(jié)。

《瞭望》新聞周刊記者近日從中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院獲悉，由于絕大多數(shù)細(xì)胞模型依賴從歐洲和美國(guó)進(jìn)口，我國(guó)投入大量資源進(jìn)行的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物研究實(shí)際上是“為他人做嫁衣”——研究大多針對(duì)西方人的疾病而非中國(guó)人的疾病。與此同時(shí)，我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)原始創(chuàng)新能力薄弱，真正原始創(chuàng)新、具有國(guó)際影響力的藥物屈指可數(shù)，不僅難以滿足國(guó)民健康需求，并且在國(guó)際產(chǎn)業(yè)鏈中易處于被動(dòng)局面。

而今，乘著精準(zhǔn)醫(yī)療的東風(fēng)，細(xì)胞模型升級(jí)替代的機(jī)遇浮現(xiàn)。我國(guó)能否借此走出生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“缺芯”之痛？

“用別人的槍打別人的靶”

近年，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院劉青松藥物學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在靶向抗腫瘤藥物學(xué)和臨床藥物基因組學(xué)研究方面取得突破，短短幾年間，就建成了世界上規(guī)模最大的基于癌癥激酶靶點(diǎn)的高通量細(xì)胞篩選庫，該細(xì)胞庫覆蓋了目前已知的與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的絕大多數(shù)激酶及激酶突變。這意味著依托該細(xì)胞庫，在藥物研發(fā)中，將能夠更加準(zhǔn)確快速地檢測(cè)抗癌藥物的有效性和毒副作用。它的建成，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)新藥創(chuàng)制領(lǐng)域此類檢測(cè)體系的空白，為抗腫瘤新藥研發(fā)提供了有力支撐。

但隨著該團(tuán)隊(duì)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)走向深入，科研人員愈發(fā)感到原始創(chuàng)新能力受制于人的尷尬。

該團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、研究員劉青松告訴《瞭望》新聞周刊，目前學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界在對(duì)癌癥進(jìn)行的研究和干預(yù)中，使用的是源自西方的永生化細(xì)胞模型，這些細(xì)胞模型反映的是西方病患的基因背景，而很多疾病，由于不同人種、環(huán)境影響，其表型和機(jī)制有差異。因此，“我們?cè)谶@個(gè)模型上的研發(fā)好比用別人的槍打別人的靶。”劉青松說。

細(xì)胞模型的源頭依賴導(dǎo)致我國(guó)政府投入大量資源進(jìn)行的健康產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)研究，一定程度上是“為他人做嫁衣”。比如，美國(guó)胃癌、肝癌等發(fā)病率較低，因此研究較少，而中國(guó)恰恰胃癌、肝癌發(fā)病率高，卻少有相應(yīng)的創(chuàng)新治療藥物研發(fā)。

細(xì)胞模型的源頭依賴還使我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展受制于人。比如歐洲細(xì)胞運(yùn)營(yíng)公司DSMZ有獨(dú)家的細(xì)胞模型，但該公司以保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)為名對(duì)我國(guó)實(shí)行一些細(xì)胞禁運(yùn)，而按照全世界通行的監(jiān)管要求，我國(guó)的相關(guān)企業(yè)必須證明其在產(chǎn)品開發(fā)中使用了來源渠道合法的細(xì)胞資源，這就為我國(guó)企業(yè)開發(fā)相關(guān)疾病的藥物設(shè)置了行業(yè)發(fā)展壁壘。

抓住換道超車機(jī)遇

目前，長(zhǎng)期“卡脖子”的細(xì)胞模型已經(jīng)處于升級(jí)替代的窗口期，這就給我國(guó)擺脫生物醫(yī)藥源頭依賴、換道超車帶來機(jī)遇。

據(jù)《瞭望》新聞周刊記者了解，細(xì)胞模型是上世紀(jì)60年代在歐美國(guó)家發(fā)展起來的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“芯片”。目前使用的癌癥細(xì)胞模型則是使用了幾十年的永生化細(xì)胞模型，這些永生化的細(xì)胞系經(jīng)過數(shù)千代培養(yǎng)，已經(jīng)適應(yīng)了與原生環(huán)境完全不同的體外培養(yǎng)皿環(huán)境，細(xì)胞基因組成和生物學(xué)行為均發(fā)生改變，而且存在大量的相互交叉污染問題。

此外，這些有限細(xì)胞系的生物學(xué)行為僅代表了用于建立細(xì)胞系的患者個(gè)體的一部分病理情況，卻忽視了即使在同一病種中不同患者的病理異質(zhì)性問題。這就導(dǎo)致基礎(chǔ)研究的結(jié)果和藥物研究的結(jié)果臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化率過低。

據(jù)介紹，2003～2011年，全球范圍內(nèi)新藥研發(fā)臨床通過率極低，抗腫瘤小分子藥物研發(fā)成功率大約僅有7%。這些研究和開發(fā)困境與大規(guī)模廣泛使用永生化癌癥細(xì)胞系有直接關(guān)系。

這種情況顯然無法滿足精準(zhǔn)醫(yī)療的需求。于是，在時(shí)下個(gè)性化治療成為主流的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，越來越多的國(guó)家開始摒棄永生化細(xì)胞模型，轉(zhuǎn)而研發(fā)使用更能反映癌癥患者病理特性的源自癌癥患者的腫瘤原代細(xì)胞模型。比如2016年初，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所宣布停止使用在癌癥基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)中使用了幾十年的NCI—60永生細(xì)胞體系，并推薦使用患者腫瘤原代細(xì)胞代替原有的癌癥細(xì)胞系。

在劉青松看來，“這是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷程中的一次巨大的轉(zhuǎn)型和產(chǎn)業(yè)升級(jí)，這相當(dāng)于在細(xì)胞模型的問題上，全世界又站在了同一條起跑線上。”

劉青松解釋說，腫瘤原代細(xì)胞是進(jìn)行基礎(chǔ)病理研究的基礎(chǔ)戰(zhàn)略資源，也是進(jìn)行藥物開發(fā)的最好的個(gè)性化檢測(cè)模型。中國(guó)人的癌癥高發(fā)病與國(guó)外并不完全重合，針對(duì)同一種癌癥，中國(guó)人的分子分型與國(guó)外的分子分型也并不完全重合。因此，針對(duì)中國(guó)人的癌癥進(jìn)行研究，必須要依托中國(guó)人的原代細(xì)胞進(jìn)行病理基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，這樣才能使我們開發(fā)的藥物有針對(duì)性，適應(yīng)中國(guó)人的發(fā)病機(jī)制。

顯然，在這一輪競(jìng)爭(zhēng)中，誰掌握了腫瘤原代細(xì)胞的源頭戰(zhàn)略資源和可再生關(guān)鍵技術(shù)，誰就從戰(zhàn)略源頭控制了這個(gè)產(chǎn)業(yè)。而據(jù)劉青松介紹，近幾年，美國(guó)、英國(guó)、荷蘭、瑞典、韓國(guó)等都在緊鑼密鼓地研發(fā)這一技術(shù)，以爭(zhēng)奪對(duì)國(guó)際生物醫(yī)藥領(lǐng)域的戰(zhàn)略性控制權(quán)。

細(xì)胞銀行的價(jià)值

盡管使用癌癥患者的原代細(xì)胞進(jìn)行研究和產(chǎn)業(yè)開發(fā)已經(jīng)逐步成為行業(yè)共識(shí)，但由于能從癌癥患者身上獲取的含癌癥細(xì)胞組織的量較少、原代細(xì)胞體外培養(yǎng)成活率極低、擴(kuò)增代數(shù)有限等原因，這種思路一直不能大規(guī)模應(yīng)用。

這就使發(fā)展能夠不改變病理特性的原代細(xì)胞快速擴(kuò)增技術(shù)成為實(shí)現(xiàn)使用癌癥原代細(xì)胞的關(guān)鍵技術(shù)。

據(jù)了解，近年來，劉青松及其團(tuán)隊(duì)在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域開發(fā)的腫瘤臨床精準(zhǔn)用藥技術(shù)在國(guó)內(nèi)多個(gè)省份推廣應(yīng)用，接觸了數(shù)千例患者的鮮活組織樣本，為進(jìn)行“新型癌癥原代細(xì)胞體外擴(kuò)增技術(shù)”研究提供了豐富的臨床資源支撐。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)開展了多種癌癥原代細(xì)胞的重編程體外擴(kuò)增技術(shù)的開發(fā)，可在1~4周內(nèi)實(shí)現(xiàn)原代細(xì)胞的大規(guī)模擴(kuò)增。并且基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，這些涉及白血病、乳腺癌、肺癌等10多種中國(guó)多發(fā)癌癥的原代細(xì)胞基本保留了患者的原始基因組病理信息，并在6代以內(nèi)對(duì)藥物的敏感性能夠保持基本一致。

劉青松表示，雖然該團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了癌癥原代細(xì)胞快速擴(kuò)增的技術(shù)突破，但細(xì)胞模型資源畢竟有限，且從全國(guó)癌癥生物醫(yī)藥發(fā)展需求看，仍亟待建立基于中國(guó)人的可再生癌癥原代細(xì)胞生物銀行。

據(jù)記者了解，可再生癌癥原代細(xì)胞生物銀行以原代細(xì)胞快速擴(kuò)增技術(shù)為核心，通過收集癌癥組織資源，經(jīng)過一系列技術(shù)改造，將其變?yōu)榭稍偕�的癌癥原代細(xì)胞，再對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)輸出細(xì)胞整合資源，通過有“入”有“出”類似銀行的運(yùn)行模式，可為我國(guó)癌癥研究和診治提供源頭科技資源支撐。

劉青松解釋說，之所以叫細(xì)胞銀行，是因?yàn)橄Ｍ�其具�?個(gè)特點(diǎn)：

一是有進(jìn)有出，而不僅僅是保存；

二是量大，充分體現(xiàn)病理的多樣性；

三是少進(jìn)多出，通過對(duì)入庫的生物樣本進(jìn)行技術(shù)改造，使之有數(shù)量上的增加。

本刊記者采訪獲悉，目前世界上有不少于300個(gè)各類生物樣本庫，主要分布在北美、歐洲、亞洲，但這些生物樣本庫主要是只進(jìn)不出的“死庫”，其樣本類型包括血液制品、骨髓，DNA/RNA等，目前正在建設(shè)的“活”細(xì)胞生物銀行主要在美國(guó)、英國(guó)和荷蘭等國(guó)。

受訪科研人員認(rèn)為，癌癥是實(shí)施健康中國(guó)戰(zhàn)略需要克服的重要障礙，當(dāng)前針對(duì)癌癥的基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)占據(jù)了生物醫(yī)藥的大半壁江山�？稍偕�癌癥原代細(xì)胞生物銀行是基于中國(guó)人的腫瘤研究基礎(chǔ)資源庫，有利于我國(guó)擺脫幾十年來腫瘤生物學(xué)研究嚴(yán)重依賴歐美的狀況，并進(jìn)一步加強(qiáng)我國(guó)在醫(yī)學(xué)研究上的基礎(chǔ)資源話語權(quán)，為我國(guó)在醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域換道超車發(fā)揮重要作用。

劉青松說，依托這一基礎(chǔ)資源庫，未來還可整合藥物敏感性大數(shù)據(jù)，建立中國(guó)人的癌癥病理分子分型和臨床用藥指南，為中國(guó)的新藥創(chuàng)制產(chǎn)業(yè)提供精準(zhǔn)、可靠、持續(xù)、穩(wěn)定的檢測(cè)資源，支撐中國(guó)人多發(fā)癌癥的新藥創(chuàng)制和新的精準(zhǔn)檢測(cè)手段研發(fā)。

劉青松收到過許多癌癥患者的求助信息。他說，他印象最深的是幾年前一位10歲小姑娘。這位小姑娘患有急性髓系白血病，且是FLT3基因突變型，當(dāng)時(shí)該病還沒有治療藥物。女孩爸爸輾轉(zhuǎn)找到劉青松，希望他們研發(fā)的藥物能夠救到孩子。然而，當(dāng)時(shí)劉青松的研究?jī)H處于基礎(chǔ)研究階段，這讓女孩爸爸十分失望。女孩爸爸告訴劉青松，女兒特別堅(jiān)強(qiáng)，不斷催促他上網(wǎng)查找有沒有最新的藥物研發(fā)成功，女兒還說自己肯定能好。

劉青松說：“后來，我查閱文獻(xiàn)，也做了一些實(shí)驗(yàn)，為小姑娘找到了一種可能有針對(duì)性的藥。可惜電話打過去時(shí)，小姑娘已經(jīng)去世。”說到這里，劉青松的眼睛有些濕潤(rùn)。

許許多多的癌癥患者在與生命賽跑，渴望為國(guó)人健康貢獻(xiàn)心力的劉青松們，則在與時(shí)間賽跑。中國(guó)能抓住細(xì)胞模型升級(jí)替代的巨大機(jī)遇，擺脫癌癥生物醫(yī)藥的“缺芯”之痛嗎？